常規超聲及甲狀腺球蛋白檢測診斷甲狀腺濾泡癌的價值

瞿嫣慧，王 燕，李 藝，吳 瓊，劉亦倫

上海交通大學附屬第六人民醫院超聲醫學科，上海超聲醫學研究所，上海 200233

甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）是發病率僅次于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的原發性甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%，近年來呈增多趨勢［1］。但其與甲狀腺腺瘤（thyroid adenoma，TA）超聲表現類似，術前常被誤診為TA。由于缺乏特征性的細胞核特征，術前細胞學檢查及術中冷凍均難以將兩者區別，往往需要術后組織學檢查發現包膜或局部血管浸潤才可診斷。超聲檢查是目前臨床評估甲狀腺結節的重要手段，尤其是在診斷PTC方面，但關于FTC的報道較少。因此，本研究通過研究FTC與TA的臨床特征及術前超聲聲像圖，探討能否通過臨床特征及超聲聲像圖特征鑒別兩者。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2013年7月—2017年6月于上海交通大學附屬第六人民醫院行超聲檢查并經手術后病理學檢查證實的55例FTC患者，共56個結節。選取同期經手術后病理學檢查證實為TA的患者，排除純囊性變者，選取78例共88個結節作為對照。

1.2 儀器與方法

在術前1周內檢測患者血清甲狀腺激素及相關抗體水平，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。

超聲檢查儀器包括SIEMENS Acuson S2000、ESAOTE Mylab 90、PHILIPS IU Elite和HITACHI HI Vision 900等，采用線陣探頭，頻率為8～15 MHz。對甲狀腺進行全面掃查，若有多個病灶，以最大或最可疑病灶為觀察對象。

在二維聲像圖上觀察結節的大小（以最大徑表示）、位置（左葉、右葉、峽部）、內部回聲（極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲）、回聲均一性（回聲均勻、回聲不均勻）、結節囊性變（無囊性變、存在囊性變）、形態（規則、不規則）、邊界（清晰、不清）、聲暈（無暈環、有規則細暈、有厚薄不均的暈）和鈣化（無鈣化、微鈣化、粗大鈣化、環形鈣化）情況。

用彩色多普勒血流顯像觀察結節內部及周邊血流分布情況，采用Frates等［2］的分類方法進行描述：0型，無血流；1型，少許內部血流且無周邊環狀血流；2型，周邊環狀血流但無或少許內部血流；3型，周邊環狀血流及中等內部血流；4型，內部血流豐富伴或不伴周邊環狀血流。

采用頻譜多普勒超聲觀察頻譜形態特征，并測量結節內部的收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）及阻力指數（resistance index，RI）。由1名超聲科醫師在不提供病理學檢查結果的情況下對所有患者的超聲聲像圖進行回顧性分析。

1.3 統計學處理

采用IBM SPSS 20.0進行統計學分析。使用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗評估患者年齡以及FT3、FT4、TSH、Tg、TPOAb及TgAb水平是否符合正態分布，如符合以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行分析；如不符合，則以中位數表示，采用非參數Mann-Whitney秩和檢驗進行分析。兩組間性別及其余聲像圖特征的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

55例FTC患者中男性14例、女性41例，78例TA患者中男性10例、女性68例，兩組患者比較差異無統計學意義（P=0.062）。K-S檢驗發現患者年齡符合正態分布，FTC患者平均年齡為（49.4±15.4）歲，TA患者平均年齡為（50.4±12.7）歲，兩組間差異無統計學意義（P=0.685）。

55例FTC中，1例為雙側病灶，其余54例為單發病灶；3例（5.5%）伴有PTC，2例（3.6%）為濾泡型乳頭狀癌，7例（12.7%）伴有結節性甲狀腺腫，1例（1.8%）伴有亞急性甲狀腺炎，8例（14.5%）伴有橋本甲狀腺炎。診斷時，有4例（7.3%）出現肺轉移，4例（7.3%）出現骨轉移，其中3例（5.5%）既有肺轉移又有骨轉移。56個FTC結節包括2例嗜酸細胞性濾泡癌；4個為廣泛浸潤型（7.1%），其余52個（92.9%）為微浸潤型。

78例TA中，15例（19.2%）為多發病灶，其中10例（12.8%）為雙葉多發病灶，68例（87.2%）為單發病灶；24例（30.8%）伴有PTC，其中1例（1.3%）為濾泡型乳頭狀癌，28例（35.9%）伴有結節性甲狀腺腫，11例（14.1%）伴有橋本甲狀腺炎。88個TA結節包括1個（1.1%）嗜酸細胞性腺瘤和13個（14.8%）非典型腺瘤。

2.2 術前血清甲狀腺激素及相關抗體水平

兩組術前血清FT3、FT4水平見表1，差異無統計學意義（P=0.586、P=0.219）。兩組術前血清TSH、Tg、TPOAb和TgAb水平見表1，Tg水平差異有統計學意義（P=0.002），但TSH、TgAb和TPOAb水平差異無統計學意義（P=0.078、P=0.058、P=0.105）。

FTC患者中位術前血清Tg水平為138.70 ng/mL，高于TA組的46.08 ng/mL。勾畫受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線（圖1），曲線下面積（area under curve，AUC）為0.67，最佳閾值為98.38 ng/mL，此時靈敏度為57.4%，特異度為70.8%，陽性預測值為66.3%，陰性預測值為62.4%，準確率為64.1%。

表 1 FTC與TA的血清甲狀腺激素及相關抗體水平

圖 1 Tg的ROC曲線

2.3 超聲聲像圖特征

FTC與TA的超聲聲像圖特征比較見表2。FTC結節最大徑為8～70 mm，平均最大徑為（34.13±15.46）mm，TA結節最大徑為3～68 mm，平均最大徑為（27.79±14.59）mm，兩組間差異有統計學意義（P=0.014）。勾畫ROC曲線（圖2），AUC為0.613，最佳閾值為30.50 mm，靈敏度為60.7%，特異度為61.4%，陽性預測值為61.1%，陰性預測值為61.0%，準確率為61.1%。

FTC與TA在回聲均一性（P=0.000）、囊實性（P=0.025）、暈環（P=0.000）、鈣化（P=0.047）方面差異有統計學意義；在回聲水平、位置、形態、邊界、血流分布、PSV、EDV及RI方面差異無統計學意義（P＞0.05，圖3～4）。

表 2 FTC與TA的超聲聲像圖特征

圖 2 結節最大徑的ROC曲線

圖 3 1例FTC（廣泛浸潤型）伴肺轉移及骨轉移患者超聲聲像圖

圖 4 1例TA患者超聲聲像圖

3 討 論

FTC是甲狀腺濾泡上皮來源的一種惡性腫瘤，發病率僅次于PTC，占所有甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%。它是一種無乳頭狀癌細胞核特征的、有濾泡分化的、存在包膜或局部血管浸潤的腫瘤［3］。TA是一類有濾泡分化、包膜完整且無脈管浸潤的甲狀腺良性腫瘤［3］。由于缺乏典型的細胞核特征，細胞學檢查難以鑒別FTC與TA，需依靠組織學標本中發現包膜或局部血管浸潤或周圍組織浸潤和（或）發生轉移區分。目前，鑒別FTC與TA是臨床面臨的一個難題。

本研究分析了FTC與TA的臨床特征及超聲聲像圖表現，結果顯示FTC與TA雖然存在相似之處，但FTC的血清Tg水平常顯著升高，且結節更大，多呈實性，內部回聲不均勻，存在鈣化，周圍暈環消失或有厚薄不均的暈環。

Tg是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成，儲存于甲狀腺濾泡腔中的一種大分子糖蛋白，正常情況下只有極微量的Tg進入血液循環，多用于甲狀腺濾泡上皮來源的分化型腫瘤術后觀察131I療效及監測腫瘤復發和轉移［4-5］。本研究中，FTC組術前血清中位Tg水平高于TA組（138.70 ng/mL vs 46.08 ng/mL），差異有統計學意義（P=0.002），與Lee等［6］和Besic等［7］的結論一致。這可能是由于FTC生長較快，失去正常的濾泡結構，且呈侵襲性生長，可侵犯包膜血管或存在包膜浸潤，導致Tg大量進入血液循環。本研究中Tg的最佳閾值為98.38 ng/mL，在既往報道的80～400 ng/mL范圍內［6-9］。本研究中19例（24.4%）TA患者術前Tg水平高于98.38 ng/mL，這可能與其結節出現囊性變，存在濾泡破壞有關。此外，本研究中有2例FTC患者術前Tg水平＞25 000 ng/mL，且均存在肺及骨轉移，提示術前Tg水平顯著升高可能與腫瘤轉移有關。

關于結節大小對鑒別FTC的意義，目前尚存爭議。Sillery等［10］研究發現FTC體積明顯大于TA體積；也有學者［11-13］認為結節大小無法鑒別FTC良惡性，但結節＞4 cm是術后遠處轉移的危險因素［12］。本研究中FTC平均最大徑為（34.13±15.46）mm，大于FA的（27.79±14.59）mm，差異有統計學意義（P=0.014），且結節最大徑的最佳閾值為30.50 mm。

本研究中，FTC內部回聲多欠均勻（83.9%），TA內部回聲多較均勻（51.1%），與既往研究結果一致［11］。原因可能是FTC中既有濾泡增生，也存在細胞成分豐富的實體性增殖，導致其聲反射強度不同。

存在囊性變被認為是TA的特征性表現。本研究中大多數FTC以實性為主（67.9%），而TA以囊實性多見（51.1%），與既往研究結論一致［10-11，14］。這可能是因為FTC細胞增殖迅速，無TA中可見的自身溶解和退行性變。

眾所周知，微鈣化對診斷甲狀腺惡性腫瘤尤其是PTC有較高的特異度，但其診斷FTC的價值目前尚存在爭議。有學者認為FTC中無砂粒體，因而FTC中多無微鈣化［15］，但也有學者發現鈣化是FTC的獨立危險因素［11，13-14，16］。本研究中，FTC伴鈣化的比例（41.1%）高于TA（20.5%），多呈粗大鈣化，可能需要進一步擴大樣本量以研究鈣化鑒別FTC的價值。

暈環指甲狀腺結節周圍的低回聲帶。本研究中，FTC周圍暈環消失或有厚薄不均暈環，而TA周圍可見規則細暈，與既往研究結果一致［10，11，13，16］。原因可能是FTC中癌細胞反復突破包膜，而后被纖維組織覆蓋，致其局部包膜不規則增厚，超聲上表現為局部暈環增厚。

本研究中，FTC與TA均呈低回聲或等回聲、形態規則、邊界清晰的結節，兩組間回聲水平、形態及邊界差異無統計學意義，這與兩者的組織學結構類似有關。兩組間血流分布及PSV、EDV、RI差異無統計學意義。既往有研究認為，彩色多普勒超聲對FTC有診斷價值，FTC結節內部更常見豐富或不規則血流，而TA結節多表現為周邊血流而內部血流較少［13］，也有部分學者認為兩者間血供差異無統計學意義［10，16］。本研究為回顧性分析，彩色多普勒血流信息受不同儀器及操作者經驗的影響較大，需要進行前瞻性研究以驗證結節內血流鑒別FTC的價值。

本研究尚存在不足之處。首先，為回顧性研究，僅能通過留存的靜態圖像及報告描述對結節進行評估，無法動態觀察結節整體情況，可能缺少結節部分信息。其次，未考慮TgAb、甲狀腺手術史或藥物對血清Tg水平的影響。

綜上所述，本研究通過比較FTC與TA患者的臨床特征及超聲聲像圖特征，發現相比TA，FTC患者術前血清Tg水平更高，結節更大，內部回聲不均勻，多呈實性，內部存在鈣化，周圍無暈環或有厚薄不均暈環。因此，甲狀腺超聲檢查發現無囊性變、內部回聲不均勻的大結節，周邊無或有厚薄不均的暈環，內部可見鈣化，且伴血清Tg水平升高，應警惕FTC的可能。