血漿大內皮素-1水平與心尖肥厚型心肌病伴發心房顫動的相關性研究

羅曉亮，趙立超，趙彤，袁建松，喬樹賓

心房顫動（房顫）是心尖肥厚型心肌病（AHCM）患者最常見的心律失常，會影響患者不良預后事件的發生[1]。內皮素（ET）是一組由21個氨基酸組成的結構與功能相似的異構體肽，具有強烈而持久的血管活性，其中以ET-1的作用最強。ET-1系統活性與房顫的發生和維持有一定相關性。但由于ET-1循環濃度低，血漿半衰期短，故臨床測定存在困難。而ET-1的生物學前體大ET-1（Big ET-1）是一種穩定的肽，其血漿半衰期長，組織清除緩慢，與ET-1在血漿中可等摩爾進行測定，因此血漿Big ET-1水平是反映ET-1活性比較可靠的指標[2]。本研究通過對AHCM患者血漿Big ET-1水平的分析，旨在探討血漿Big ET-1水平與AHCM患者伴發房顫的相關性。

1 資料與方法

研究對象：連續入選2005年3月至2016年12月在中國醫學科學院阜外醫院住院患者中經超聲心動圖和（或）心臟磁共振（CMR）確診為AHCM的患者并在住院期間完成血漿Big ET-1檢查的患者373例，男性291例（78.0%），年齡（57.6±11.1）歲；其中7例無癥狀，以心電圖發現異常就診；其余均以胸痛、心悸、氣促、頭暈就診。病史最短者為2天，最長者可達30年。結合病史、心電圖及動態心電圖結果，將存在陣發性、持續性或永久性房顫者91例（24.4%）歸為房顫組，其余282例（75.6%）竇性心律患者歸為竇律組。

臨床資料和影像學資料收集：經超聲心動圖和（或）CMR明確診斷為AHCM者，經患者本人及家屬知情同意后入選本研究。首先完成詳細的病史采集，測量就診時血壓、心率，次日清晨抽取血樣，進行血常規、糖化血紅蛋白、C反應蛋白（CRP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、Big ET-1等檢查；完善體重指數（BMI）、心電圖、超聲心動圖、X線胸片、CMR等檢查。其中血漿Big ET-1濃度檢測采用奧地利 Biomedica公司酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒測定 Big ET-1濃度。 血漿Big ET-1水平正常參考值＜0.25 pmol/L，檢測敏感度為0.02 pmol/L。

檢查方法、圖像分析及診斷標準：超聲心動圖檢查及圖像分析：采用美國GE公司的Vivid7 dimension超聲診斷儀，常規經胸測量超聲心動圖的各項指標，包括左心室舒張末期前后徑（LVEDd）、左心房前后徑、左心室射血分數（LVEF）、心尖部心肌厚度。AHCM超聲心動圖診斷標準：局限于左心室乳頭及水平以下心尖部的心肌肥厚≥15 mm可診斷為AHCM[3]。

CMR掃描與分析：應用1.5T核磁掃描儀（西門子醫療，德國），對患者進行CMR檢查，關于磁共振成像（MRI）診斷心尖肥厚的標準，Suzuki等[4]提出以下方法：心尖水平心室壁厚度≥15 mm、心尖最大室壁厚度/基底部最大室壁厚度≥1.3即可診斷心肌肥厚。

統計學方法：采用 SPSS 19.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料，以均數±標準差表示，組間均數比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，樣本率的比較用χ2檢驗；應用多因素Logistic回歸預測AHCM 伴發房顫的風險，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者一般臨床資料比較（表1）：兩組患者的一般情況除年齡外，性別、合并高血壓及糖尿病、BMI等差異均無統計學意義。與竇律組比較，房顫組血漿Big ET-1水平、左心房前后徑以及襻利尿劑、螺內酯應用率較高，而就診時收縮壓較低，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

AHCM合并房顫的單因素Logistic回歸分析（表2）：將表1中組間具有差異的因素包括年齡、就診時收縮壓、血漿Big ET-1水平、左心房前后徑進行單因素Logistic回歸分析后發現，年齡、左心房內徑、血漿Big ET-1水平在AHCM伴發房顫風險預測上具有統計學意義（P均＜0.05）。

AHCM合并房顫的多因素Logistic回歸分析（表3）：將年齡、左心房前后徑及血漿Big ET-1水平三個因素納入多因素Logistic回歸分析模型，結果提示：年齡（OR=1.053，95 %CI： 1.025～1.081）、左心房前后徑（OR=1.206，95% CI：1.138～1.277）及血漿 Big ET-1 水平（OR=1.466, 95%Cl：1.005～2.317） 為AHCM患者伴發房顫的獨立預測因素（P均＜0.05）。

AHCM合并房顫患者血漿Big ET-1水平與其他危險因素的Pearson相關性分析（表4）：房顫組患者的血漿Big ET-1水平與年齡及左心房前后徑均無相關性。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表2 AHCM合并心房顫動的單因素Logistic回歸分析

表3 AHCM合并心房顫動的多因素Logistic回歸分析

表4 AHCM合并心房顫動患者血漿Big ET-1水平與其他危險因素的Pearson相關性分析

3 討論

房顫是AHCM患者最常見的心律失常，也是遠期不良事件的重要預測指標，合并房顫的AHCM患者心血管相關并發癥的風險明顯增加，因此房顫的預測及早期發現具有重要意義。既往研究已經證實，左心房前后徑及年齡與AHCM患者合并房顫的相關性最密切[1]。本研究應用多因素Logistic回歸來預測 AHCM患者發生房顫的風險，結果顯示血漿Big ET-1水平、左心房前后徑及年齡為 AHCM伴發房顫的獨立預測因子。

大量研究發現，ET-1與房顫的發生和維持相關。房顫發病機制復雜，心房重構為中心環節[5]。ET-1水平升高可激活交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統，促進心肌細胞增殖，增加細胞外基質合成，誘發心房纖維化，導致心房結構重構[6-7]，心房重構是房顫發生和維持的基礎。反之，也有臨床研究顯示，房顫可誘發血漿 ET-1水平升高，血漿 Big ET-1水平升高能獨立預測普通人群房顫的發生[8]。我們的研究提示，房顫組患者血漿 Big ET-1水平較竇律組明顯增高，多因素Logistic回歸分析亦顯示，血漿Big ET-1水平增高是AHCM合并房顫的預測因素，且其預測作用獨立于年齡和左心房前后徑。

Val-HeFT研究提示，在心力衰竭患者中血漿Big ET-1水平升高與房顫的發生、心力衰竭的嚴重程度密切相關[9]；在肥厚型心肌病患者中，高血漿 Big ET-1水平亦與全因死亡、心力衰竭等主要不良心血管事件相關[10]，而AHCM患者亦是射血分數保留心力衰竭的高發人群。既往基礎研究顯示，高ET-1水平可以導致心房結構擴大、心房細胞增殖及纖維化。Mayyas等[11]發現，器質性心臟病患者左心耳ET-1表達水平與左心房前后徑、心房纖維化程度及房顫的發生有顯著相關性。在患有心臟舒張功能異常及左心房壓力升高的患者中，血漿 ET-1水平也有增加[12]。本研究發現，AHCM合并房顫患者的血漿 Big ET-1水平顯著升高，左心房前后徑明顯增大,提示Big ET-1可能在AHCM患者房顫的發生、維持以及心房的結構和電學重構中發揮作用。通過監測血漿Big ET-1水平的變化有助于判斷治療效果、調整治療方案強度，從而減少房顫不良事件的發生。

然而，本研究是一項單中心、回顧性分析，且入組患者均為住院患者，病情較整體患病人群更重；另外，由于患者基礎疾病不同，基線用藥情況并不一致，具有一定的局限性，如果能夠納入全部AHCM患者（包括門診患者）或加入其他中心，則結論更具有代表性。另外，由于本研究入選病例數量有限，因此上述結論還需更大樣本、長期隨訪的前瞻性研究來進一步證實。

綜上所述，我們的研究結果提示，在 AHCM患者中，合并房顫患者的血漿 Big ET-1水平顯著升高。血漿Big ET-1水平、左心房前后徑及年齡為AHCM伴發房顫的獨立預測因子。血漿Big ET-1水平可能在AHCM伴發房顫的預測及治療過程中具有一定價值。