硫酸/鹽酸氨基葡萄糖治療骨關節炎的Meta分析

何 訓 郭佳奕 呂世文

作者單位：321000 金華市中心醫院藥劑科

骨關節炎(oteoarthrltis, OA)作為一種最常見的慢性關節疾病，以關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征，不斷影響人類健康并造成醫療費用的持續增加[1]。氨基葡萄糖作為內源性關節軟骨營養物質的替代物，20世紀60年代開始就用于OA的預防和治療[2]。盡管采用其臨床應用已有很長時間，但氨基葡萄糖治療OA的療效性等方面仍存有許多爭議。目前OA相關的多數指南均反對使用氨基葡萄糖治療膝OA，但國際骨干節炎研究學會(OARSP)指南認為該藥在控制癥狀方面效果不確定，澳大利亞皇家全科醫師學會(RACGP)指南認為氨基葡萄糖雖然缺乏證據支持，但安全性得到確認，給出了部分證據支持的結論。而在我國，骨科學和風濕病學分會亦認為可以用氨基葡萄糖治療OA[3]。

近年來，針對氨基葡萄糖在OA治療中的療效，國內外有學者進行了系統性評價研究，期望揭示其療效的確切性。一項網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖并不能減少骨關節疼痛程度且對關節間隙變窄無顯著影響，差別無統計學意義[4]。而Wu等[5]分析了不同形式氨基葡萄糖對OA的療效認為，鹽酸氨基葡萄糖(glucosamine hydrochloride, GH)對OA患者疼痛減輕無效，而硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulphate, GS)治療超過6個月時可能改善關節功能，但其并不能有效減輕疼痛。但Eriksen等[6]的Meta分析結果認為，導致氨基葡萄糖試驗異質性較大的原因可能與試驗中所用藥物的品牌有關，且與其他產品相比，使用Rottapharm/Madaus氨基葡萄糖進行的試驗對OA的疼痛有較好的結果。此外，Zeng等[7]的網狀Meta分析結果顯示，氨基葡萄糖較安慰劑能更有效緩解疼痛，改善功能，且可顯著縮小關節間隙。由此可見，氨基葡萄糖治療OA的Meta分析結果也存在一定爭議。

基于此，本研究納入新近氨基葡萄糖治療OA的隨機對照臨床試驗，進一步從其不同形式，治療周期及藥物安全性等方面再次進行Meta分析，以探討氨基葡萄糖在 OA 治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型，隨機對照臨床試驗，且需采用盲法；②研究對象，臨床診斷為OA的患者，年齡、性別不限，疾病的診斷根據患者主訴和體格檢查確定；③干預措施，試驗組為單用氨基葡萄糖(包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖)治療，對照組為安慰劑對照；④結局指標，西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表(WOMAC)評分、疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分作為療效評價指標。

排除標準：①未采用隨機、安慰劑對照的臨床試驗；②氨基葡萄糖與其他藥物聯合應用而無單藥治療的試驗；③重復發表的文獻；④數據無法提取或合并的文獻；⑤綜述類文章。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2017年5月。檢索詞為：glucosamine、osteoarthritides,檢索方法：Mesh詞檢索。

1.3 資料提取與質量評價

文獻篩選和質量評價由2位研究者獨立進行，然后交叉核對，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗性研究，再進一步閱讀試驗性研究的全文內容，根據上述納入標準對文獻的研究設計、納入患者、干預措施及觀察結果進行評價，選擇試驗。并按照Cochrane系統評價員手冊(5.1.0 版)的質量評價標準評價[8]納入研究文獻的質量。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。根據一致性檢驗結果采用相應的數據合并方法。若各研究結果間無統計學異質性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。數值型變量采用標準化均數差(SMD)作為效應值，分類變量采用比值比(OR)以及 95% 置信區間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

最初共檢索到文獻324篇，經閱讀文題、摘要及全文進行逐層篩選后，最終有15篇文獻[9-23]納入研究，納入研究的基本信息見表 1。

表1 納入研究基本信息

2.1 納入文獻特征及方法學質量評價

文獻質量評價結果顯示該15個研究的診斷標準明確，樣本量較充分。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0對RCT文獻進行質量評價，結果顯示納入的15項RCT中均有詳細的隨機方法描述，2項[9,22]為盲法描述不清晰；所有研究中對有無退出或失訪病例均有記錄，且其中12項研究對藥物不良反應有文字描述，故本研究納入的15項試驗的質量等級較好。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1硫酸/鹽酸氨基葡萄糖與安慰劑對照的療效比較

15篇文獻[9-23]報告了氨基葡萄糖與安慰劑對照治療OA的療效，共有OA患者 2 844例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行Meta分析，結果提示硫酸氨基葡萄糖治療組較安慰劑組可減輕OA患者疼痛，差別有統計學意義(ES=-0.54,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.04,P=0.22)；總結果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖可減輕骨關節炎疼痛，差別具有統計學意義(ES=-0.54,P<0.001)。見圖1。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.2.2氨基葡萄糖不同治療時間的療效比較

15篇文獻[9-23]報告了不同干預周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 844例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行 Meta 分析，結果提示硫酸氨基葡萄糖治療周期>1年時，可減輕OA患者疼痛，差別有統計學意義(ES=-0.60,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.46,P=0.06)。見圖2。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.3 安全性分析

12篇文獻[9,11-14,16-23]報告了不同干預周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 347例。氨基葡萄糖治療組發生不良事件者有107例，而安慰劑對照組有112例。不良反應主要為胃腸道不適和異常疼痛。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應模型分析。以不良事件發生率進行Meta分析，結果提示結果提示氨基葡萄糖治療組的不良反應發生率與安慰劑組無統計學差異(OR=0.95,P=0.93)。見圖3。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.4 敏感性分析和發表偏倚分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量的影響。如對不同形式氨基葡萄糖的OA療效進行敏感性分析，分別剔除權重最大的研究[1]和權重最小的研究[9]，并將固定模型轉變為隨機效應模型，重新進行Meta分析。結果顯示，與未剔除前的比較差異無統計學意義。結論一致證明其結果較為穩定。采用Rev Man 5.3 軟件繪制漏斗圖，以不良事件發生率為指標繪制漏斗圖(圖4)，結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻，提示發表偏倚可能性較小。

圖4 氨基葡萄糖與安慰劑組療效的漏斗圖

3 討論

氨基葡萄糖作為內源性關節軟骨營養物質的替代物，其可以刺激軟骨細胞產生具有正常多聚體結構的蛋白多糖，提高軟骨細胞的修復能力，通過抑制溶酶體酶、膠原酶和磷脂酶A2等水解酶的釋放，減少對關節軟骨基質的水解破壞，防止損傷細胞的超氧化自由基的產生，促使軟骨基質的修復和重建，從而發揮延緩骨關節炎的病理過程和疾病的進程[2]。但關于其在OA治療中的療效的研究結論不一，Meta分析結果提示其在OA治療中的療效并不確切[4-7]。這些研究結果使氨基葡萄糖在臨床治療OA的應用受到質疑。

我們發現以往氨基葡萄糖治療OA療效的Meta研究結果也存在爭議。基于本次Meta分析研究結果，本文認為，氨基葡萄糖可減輕骨關節炎疼痛程度，但因試驗的高異質性(I2=0.93)而影響該結果的可信度。為進一步分析其異質性原因，本文分析了氨基葡萄糖的不同形式，不同品牌和治療周期發現，硫酸氨基葡萄糖可緩解疼痛，而鹽酸顯示無效，但不同形式的氨基葡萄糖試驗的異質性仍然很高；選用Rottapharm氨基葡萄糖的試驗仍存在較高的異質性(I2=0.88)。但隨機效應量結果顯示其有效，結果有統計學意義(P<0.001)，而其他品牌的氨基葡萄糖異質性明顯降低(I2=0.29)，但卻無減緩OA疼痛的效果，即差別無統計學意義(P=0.23)；而不同治療時間的亞組分析結果顯示，當治療時間超過1年時，氨基葡萄糖有一定療效，差別具有統計學意義，但異質性仍較高(I2=0.92)。故以上三方面可能僅部分解釋該Meta分析的高異質性，還可能與不同臨床試驗試驗設計的隨機分組，盲法等試驗實施過程以及試驗結局指標完成等有關[24]。

綜上，本研究提示，氨基葡萄糖可用于減輕骨關節炎疼痛，且安全性較好。但高異質性影響結果的可信度，故需要更多試驗以進一步研究異質性產生原因以獲得更高質量證據證實 OA 治療療效的確切性。