組織工程與再生醫學是醫療健康事業發展的希望

潘鋒

“中國醫療保健國際交流促進會學術年會暨華夏醫學科技獎頒獎大會”2018年11月9日至10日在北京舉行，中國工程院院士、南通大學顧曉松教授應邀作了題為《科技創新與智能醫學發展》的主題演講。他在接受采訪時介紹了近年來我國組織工程神經缺損修復研究取得的重要進展。他指出，組織工程與再生醫學是人類醫療健康事業發展的希望，是全球各國生物醫藥產業創新發展的動力，應抓住歷史機遇，提出中國方案，搶占這一領域發展的主動權和話語權，努力把中國建成全球組織工程與再生醫學科學中心和產業發展中心。

學科突破四大關鍵技術

顧曉松教授說，近年來，由于交通事故、工傷、地震災害等造成的神經損傷病例越來越多，神經缺損致殘率高，特別是3厘米以上的神經缺損將造成終身殘疾，給家庭和社會帶來沉重負擔。一個多世紀以來，神經缺損修復與功能重建成為困擾臨床治療的一大難題。自體神經修復、供區功能喪失、異體神經修復、機體排斥反應等諸多科學難題都還沒有得到解決，研制人工組織神經替代自體神經以達到修復神經缺損的目的，已成為國際神經科學研究中的重大課題，生物材料作為組織修復與再生醫學研究中的組織器官修復替代品，一直是材料學和生命科學研發的熱點。

顧曉松教授強調，組織工程與再生醫學涉及生物材料、干細胞、活性因子、組織工程構建技術、新技術新產品研發、臨床試驗、制定技術與產品標準、中國食品藥品監督管理等，只有在安全性和有效性得到客觀評價后，才能將組織工程研究成果轉化應用于人體，因此是一個多環節的復雜工程系統。組織工程材料研究一方面要深入了解或闡述材料對機體的影響，另一方面要了解機體對植入的生物材料的應答，包括人體對材料的識別、代謝、排異、耐受與整合、融合以及材料徹底代謝途徑與微循環重建等。

早在1995年，顧曉松教授便提出研發一種生物力學性好、降解可調控、低免疫原性、有利于血管生長和神經導向生長的組織工程神經，這種組織工程神經有導管、有支架、有纖維，神經生長可與靶器官建立聯系，形成髓鞘，神經功能恢復后導管支架等徹底降解。從1995年到2015年整整20年間，圍繞這一研究方向，顧曉松教授團隊從構建原理、機制研究、材料尋找，到動物體外體內實驗和臨床應用，開展了大量研究工作，完成并提出了“組織工程神經構建理論”。 顧曉松教授發明了構建組織工程神經的新技術和新工藝，發現了一種新型可降解組織工程神經移植物，并闡明了其作用的靶器官和靶基因，提出了組織工程可降解材料的體內分子降解過程，在國際上第一次從分子層面闡述了其有效性和安全性。

顧曉松教授介紹說，“構建生物可降解組織工程神經”的關鍵技術難題包括：殼聚糖無交聯劑成型加工工藝，殼聚糖降解可控技術，利于細胞遷移與神經突起導向生長和利于血管生長的技術。通過多年不懈的技術創新，取得了四大關鍵技術突破。一是發明了中和固定替代交聯劑加工技術，解決了無交聯劑殼聚糖成型加工難題，多微孔結構的殼聚糖神經導管生物相容性好，抗拉強度好;二是發明了乙酰化度調控殼聚糖神經移植物降解速度技術，解決了神經移植物降解速度與神經再生相適應的難題;三是內置纖維支架的獨特設計，可引導schwann細胞遷移和神經軸突趨化性生長，實現靶區失神經再支配，這一基礎研究的突破滿足了神經修復后恢復感覺和運動功能的要求;四是發明了多微孔殼聚糖神經移植物構建技術，解決了神經移植物血管生長這一核心技術難題。北京積水潭醫院、南通大學附屬醫院等四家醫院按照國際標準開展了多項臨床試驗，使用人工組織神經修復移植物完成一例成人患者前臂正中神經3厘米缺損修復獲得成功。中國在國際上率先將殼聚糖人工神經移植物應用于臨床，受試患者損傷肢體功能明顯恢復，優良率為85%。項目目前已經完成臨床試驗，正進入產品注冊證書的申報程序。20年來，上述每一項技術取得突破后都首先申報了專利，現在圍繞以上核心技術已形成專利保護群，為研發系列產品和占領國際市場奠定了基礎。

“組織工程神經構建理論”得到了國際科學界的高度評價。顧曉松教授應邀為國際著名神經學雜志Prog Neurobiol 撰寫綜述，向全球介紹組織工程神經與神經缺損修復新手術新進展;應邀在國際生物材料權威雜志《Biomaterials》撰文，闡述當今國際組織工程神經研究現狀與展望。2005年國際著名生物學期刊《BRAIN》雜志評論認為，“這一研究應對了腦的十年神經科學中未能解決的挑戰”。英國曼切斯特大學Reid教授認為，“該工作使組織工程神經的概念由僅提供單一保護的支架，轉變為提供神經再生、軸突生長和生物活性微環境?！焙商m萊登大學Malessy教授在一篇關于周圍神經修復的綜述中強調，是中國學者率先把殼聚糖導管與PGA纖維構成的神經移植物應用于臨床。2014年“構建生物可降解組織工程神經”學術觀點，被作為新理念載入英國劍橋大學新版教科書。2012年美國《科學》撰文稱，“顧曉松教授在世界上第一個將殼聚糖神經移植物應用于臨床，第一個轉化人工神經研究進入臨床，是組織工程神經轉化醫學開拓者”?！靶迯椭車窠浫睋p的新技術及其應用”獲2012年度國家技術發明獎二等獎。

推動再生醫學發展

顧曉松教授介紹說，20多年來組織工程神經研究的發展走過了這幾個階段：第一階段是2000年到2001年殼聚糖人工神經移植物，第二階段是2006年到2007年絲素蛋白組織工程神經移植物，第三階段是2014年到2016年細胞基質化組織工程神經，第四階段是小核酸（MicroRNA）。2015年顧曉松教授應邀在Prog Neurobiol發表綜述，闡述了神經損傷和再生過程中非編碼RNA的表觀遺傳學調控，指出核酸介導的組織工程神經展現出良好的神經修復應用前景。顧曉松教授實驗室相關研究在全球第一個申報了專利，發表了第一篇SCI論文，并制定了第一個臨床標準。有評論認為，圍繞包括神經元在內的再生調控、非編碼RNA與神經再生，闡明了神經損傷的修復機理，在此基礎上結合組織工程神經研究優勢，將探索出神經損傷修復新策略?！癕icroRNA基因介導的新型組織工程化神經的構建及其在修復神經缺損的應用”專利申請已獲多個國家批準。

干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，在一定條件下可以分化為多種功能細胞，具有再生人體各種組織和器官的潛在功能。干細胞因具有廣泛的自我更新和產生分化后代的能力已成為再生醫學應用的重點。干細胞基質與其他細胞基質相比，具有更好的應用前景。針對更長的神經缺損修復難題，顧曉松教授近年來開展了一系列干細胞神經缺損修復研究，將組織工程材料與自體干細胞相結合，創新性地研制出了新一代細胞基質化絲素組織工程神經，并獲中國發明專利及美國、歐亞、澳大利亞等國際發明專利。顧曉松教授創建的自體骨髓間充質干細胞組織工程神經修復長距離神經缺損的新技術方法，成功修復成人正中神經干8厘米缺損，術后患者功能恢復良好，為我國組織工程神經的創新與轉化應用進入國際領先地位發揮了重要作用。

全球每年新增脊髓損傷患者約30萬至50萬人，脊髓損傷后功能性恢復是全球仍未破解的重大醫學難題，其根本原因是脊髓損傷后阻礙功能性恢復的機制不清楚。2017年《細胞》雜志發表了顧曉松教授與哈佛大學醫學院何志剛研究組開展的一項有關脊髓損傷再生的合作研究成果，首次證明中間神經元興奮性紊亂是脊髓神經損傷后阻礙功能性恢復的一個重要機制。研究者認為，通過平衡脊髓內抑制性神經元的興奮性，是有效提高脊髓神經損傷后功能性恢復的新的治療策略，該研究為脊髓損傷的病患神經功能性恢復治療提供了理論基礎，可望在臨床上給脊髓損傷病患帶來新的治療措施和康復希望。

顧曉松教授在接受采訪時還特別強調了再生微環境研究的重要性。20 世紀以來，再生醫學領域的研究表明了再生微環境與再生醫學的密切聯系。再生微環境是指丟失或功能損害的組織和器官再生過程中所需要的局部微環境，其關鍵科學問題是如何建立組織或器官再生的最佳再生微環境，最大限度地促進組織或器官再生過程。再生的生物學機制離不開具有再生潛能細胞的參與及其存在的含有可溶性因子和細胞外基質的微環境，再生微環境中由細胞分泌的營養因子、黏附分子、細胞外基質分子及其他理化因子等，對組織或器官再生具有重要作用，通過再生微環境研究，建立新的理論、技術、方法及產品，將為再生醫學發展和造福人類健康開拓新領域。

抓住機遇，迎接挑戰

顧曉松教授說，組織工程與再生醫學是繼細胞生物學、分子生物學之后生命科學與醫學發展史上的又一個里程碑，標志著醫學正步入制造組織和器官的新時代，世界各發達國家都將組織工程與再生醫學列為重點發展的戰略性高技術新興產業，國際化競爭熱潮正在形成。中國工程院最新發布的《全球工程前沿》報告認為，當前，生物醫用材料的國際發展前沿領域包括：一是生物降解材料。生物降解材料植入人體并經過一段時間后，能逐漸被分解或被代謝的材料，被植入的異物在完成使命后會自動分解成無毒無害的物質從體內排出。二是組織工程材料與人工器官，即通過工程原理與方法構建生物裝置，建立由細胞與生物材料構成的三維空間復合體，用來替代受損組織或器官的功能，包括生物支架、種子細胞、生長因子等，其發展方向是生物相容性好并可被人體逐步降解吸收的生物材料。

中國“十三·五”國家戰略性新興產業發展規劃要求加快生物產業創新發展步伐，培育生物經濟新動力。2017年6月，中國工程院重點咨詢研究項目“我國組織工程創新及其轉化應用與產業發展戰略研究”啟動會在北京召開，該研究分為“我國組織工程創新與產業發展研究”“加速組織工程創新產品向臨床轉化應用的相關研究”“我國組織工程創新及其轉化應用與產業發展戰略研究”此三個課題，旨在以創新驅動為引導，以建設科技強國為目標，針對組織工程領域國際前沿的熱點、難點，提出先導性、前瞻性、戰略性研究發展規劃，力爭持續加大投入，取得重大理論與關鍵技術突破，產生一批發明專利，并將新技術、新產品進入臨床研發與轉化應用。通過咨詢，專家們提出了我國組織工程新興產業的重大行動計劃與實施路徑，圍繞產業鏈布局創新鏈，構建從理論到技術，從技術到產品，從產品到商品，從商品到品牌和精品的創新鏈，不斷突破戰略性新興產業關鍵核心技術，培育新的增長點，推動產業集群發展，以此支撐我國組織工程研究與產業化發展進入國際引領時代。

顧曉松教授說，目前全球有超過1000萬患者正在等待角膜移植，數百萬人因神經損傷導致截癱或殘疾。第一代金屬心腦血管支架和第二代涂層心腦血管支架都存在不同缺陷。全球每年有100多萬人因肝衰竭死亡。我國目前每年有約30萬患者等待肝移植，但能接受肝臟異體移植的只有3萬人左右。組織工程與再生醫學面臨巨大機遇與挑戰，如可降解心腦血管支架，組織工程骨和軟骨，可降解骨修復材料和血管，組織工程肝、腎以及組織工程皮膚、角膜、神經等都有著巨大的市場需求。組織工程與再生醫學創新研究要面向國家重大戰略，面向社會重大需求，面向人類健康事業，面向世界科學高峰。

顧曉松教授認為，組織工程與再生醫學創新與發展是人類面臨的共同挑戰，是一個全球工程系統，每一位科學家或工程技術人員都應積極投身其中，推動其發展。各國組織工程與再生醫學同仁應立足當前，著眼未來，共同推進組織工程與再生醫學事業發展，共創人類美好健康生活。為更好地整合和配置國際創新資源，顧曉松教授等發出倡議，以中國科學家為主導，啟動國際大科學計劃——“組織工程與再生醫學全球協同創新十年計劃”，目前已得到中外30余位院士、科學家的簽名支持。

“組織工程與再生醫學全球協同創新十年計劃”包括8個方面的內容，一是參與國在組織工程與再生醫學與轉化應用領域設立重大專項計劃，并給予重點的、穩定的、持續的支持，以此持續推動這一全球重大計劃實施。二是完善監管，參與國FDA給予配套政策、條例支持，使組織工程與再生醫學新技術新產品在科學監管下更快更好地發展。三是扶植和支持相關產業發展。四是鼓勵社會資金向該領域投資。五是提升公眾對組織工程與再生醫學的知曉度、認知度和關注度。六是培養青年科學家和工程技術人員應對挑戰，推動全球組織工程與再生醫學事業可持續發展。七是組建跨國家、跨地區的國際聯合創新團隊，聯合實驗室或聯盟，推進協同創新與交流。八是組建全球組織工程與再生醫學咨詢委員會，為全球和各國政府、社會機構、基金會或企業提供決策、提供咨詢與服務。健康與高質量的生活是人類共同的訴求與福祉，顧曉松教授呼吁全世界科學家、工程技術人員、企業家、社會精英與領袖們共同努力，協作創新，形成合力，推動全球組織工程與再生醫學創新和發展，支撐人類健康生活可持續發展，造福人類，造福子孫后代。

顧曉松教授最后說，建設科技強國不僅要有論文和專利，關鍵是要讓老百姓切實感受到科學技術進步給他們帶來的健康福祉?？萍汲晒a出，新技術新產品轉化與應用要面向市場，能夠真正推動組織工程和再生醫學技術創新和產品創新，推動品牌建設與產業發展，為社會提供有真實需求的產品，造福百姓。

專家簡介

顧曉松，中國工程院院士，教授，博士生導師?，F任南通大學教育部·江蘇省神經再生重點實驗室主任。中國生物醫學工程學會副理事長，首屆國家杰出青年科學基金獲得者，2017年獲全國創新爭先獎。主持“863”項目、“973”課題和國家自然科學基金重點項目多項，獲中國發明專利12項，國際發明專利5項，獲國家技術發明獎二等獎，何梁何利科學與技術進步獎等多項。