五類常見水果與膀胱癌相關性的多中心病例對照研究

凌琦 吳永定 秦國強

[摘要] 目的 研究五類水果與膀胱癌發病率的關系。 方法 2005年9月～2012年6月，采用多中心病例對照研究方法，在廣州市第一人民醫院、中南大學附屬第二醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、浙江大學附屬第一醫院共招募432例膀胱癌患者和392例非膀胱癌患者，將膀胱癌患者作為實驗組，非膀胱癌患者作為對照組，分別對兩組患者進行問卷調查，收集數據后進行統計分析。 結果 實驗組問卷應答率及問卷有效率分別為99.1%、100.0%，對照組問卷應答率及問卷有效率分別為99.5%、100.0%;食用柑橘類水果≥2次/周或可顯著降低膀胱癌的發病風險（P < 0.05）。 結論 多食用柑橘類水果或許有助于降低膀胱癌發生的風險。

[關鍵詞] 膀胱癌;發病率;病例對照研究

[中圖分類號] R737.14? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（c）-0045-04

[Abstract] Objective To study the relationship between five kinds of fruits and the incidence of bladder cancer. Methods A multicenter case-control study was conducted from September 2005 to June 2012. Four hundred and thirty-two cases of bladder cancer and 392 cases of non bladder cancer were recruited in Guangzhou First People′s Hospital， the Second Affiliated Hospital of Central South University， Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology and the First Affiliated Hospital of Zhejiang University. Patients with bladder cancer were classified as experimental group， and non bladder cancer patients were classified as control group. Patients of two groups were investigated and data was collected for statistical analysis. Results The response rate and the effective rate of questionnaire of the experimental group were 99.1% and 100.0%， and those of the control group were 99.5% and 100.0% respectively. Eating citrus fruits more than or equal to 2 times per week could significantly reduce the risk of bladder cancer（P < 0.05）. Conclusion Eating more citrus fruits may help reduce the risk of bladder cancer.

[Key words] Bladder cancer; Incidence; Case-control study

膀胱癌是我國常見泌尿系腫瘤，常以血尿為首發癥狀，可伴有尿頻、尿急、尿痛等癥狀，有些患者就診時出現體重進行性下降、腎功能不全、腹痛、骨痛等癥狀。常見的診斷方法除了癥狀、體格檢查之外，還需CT等輔助檢查，而近年來研究者對MR在膀胱癌中的應用也越來越有興趣，研究表明其應用在膀胱癌時可輕微升高診斷的敏感性及特異性[1-2]。膀胱癌可根據腫瘤浸潤深度劃分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌兩大類。經尿道膀胱腫瘤電切術（transu-rethral resection of bladder tumor，TURBt）為非肌層浸潤性膀胱癌的常見治療方式，術后規律行膀胱灌注化療。但對于高危非肌層浸潤性膀胱癌可能需要多次TURBt，甚至需要早期行膀胱根治性切除術[3]，盡管如此，高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的預后也不盡如人意[4]。肌層浸潤性膀胱癌最常見的治療方案為膀胱根治性切除術加尿流改道術。而常見的尿流改道術式為回腸代膀胱術、回腸導管術，因此亦帶來腸道相關疾病風險，如腸梗阻、電解質代謝異常等。膀胱根治性切除術后有一定的復發風險，醫療花費也較多，故不少研究者都在研究能夠保存膀胱且減少復發的綜合治療方法，即放療、化療或放療聯合化療[5-6]。研究表明，綜合治療方法不僅大大降低膀胱癌復發率，也能使患者保持與膀胱根治性切除同樣的生活質量[7-8]。

膀胱癌的發病與體內外眾多因素相關，研究較多并且較明確的危險因素為吸煙、工業污染等，而對于飲食與膀胱癌的關系尚不明確[9]。例如，有些研究表明多飲用牛奶可降低膀胱癌的發生[10]，有些研究表明飲用牛奶與膀胱癌的發生率無明顯關系[11]。關于水果方面，一些研究認為水果攝入可減少膀胱癌的發生[12-13]，但也有研究認為暫無證據表明兩者相關[14]。最重要的是，極少有研究將水果進行較為詳細的分類。本文將常見的水果劃分為五大類，研究其與膀胱癌的相關性。現報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究時間為2005年9月～2012年6月，一共有4家醫院參與研究，分別為廣州市第一人民醫院、中南大學附屬第二醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、浙江大學附屬第一醫院。研究人群包括了我國東南部大部分人群，具有普遍性及代表性。在上述4家醫院首次確診為膀胱癌、年齡在40歲以上的患者為實驗組，40歲以上的非泌尿系腫瘤的患者為對照組。研究開始時對每家醫院制訂了病例招募計劃，再對研究人員進行培訓、考核，研究人員通過考核后對參與研究的患者進行問卷調查。調查研究結束后對問卷統一回收，由專業的統計人員對數據進行分析。本研究得到了各醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 納入與排除標準

膀胱癌的臨床分期采用國際抗癌聯盟（UICC）2009年膀胱癌TNM分期法，病理分級則采用2004年世界衛生組織（WHO）膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統。納入標準：年齡40歲以上;在以上4家醫院首次確診為膀胱癌。以前患有非泌尿系統惡性腫瘤或者其他泌尿系統疾病仍在納入范圍內。膀胱癌的編碼為ICD-10標準C67。排除標準：首次確診的非泌尿系統惡性腫瘤的患者;確診時間和調查時間相隔6個月以上的患者。

1.3 調查方法

設置統一形式的問卷，采用面對面的調查方法，每位患者的調查時間大約為45 min，調查的主要項目包括：是否食用問卷提供的五大類水果、食用頻率，如每月<1次、每月1～3次、每周1次、每周2～4次、每周≥5次等。水果分類定義：①柑橘類，如橙子、橘子、柚子等;②肉果類，如蘋果、木瓜、菠蘿、梨子、香蕉等;③軟果類，如紅莓、藍莓、草莓等;④核果類，如杏子、桃子、荔枝、櫻桃、芒果等;⑤蔓生果類，如葡萄、西瓜等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件對數據進行處理。采用Logistic回歸評估所有關聯因素的優勢比（OR）及其所對應的95%可信區間（CI），Logistic回歸模型中對年齡、性別等混雜因素進行了校正。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共有824例患者納入研究，其中實驗組432例，對照組392例。實驗組發放問卷432份，428例最終參與并完成調查研究，應答率為99.1%，問卷有效率為100.0%;對照組發放問卷392份，而390例最終參與并完成調查研究，應答率為99.5%，問卷有效率為100.0%。共有3例病例顯示未曾食用水果。

參與研究的五類水果可降低膀胱癌發生的風險，并且隨著食用次數的增加，膀胱癌發生的風險呈逐漸降低的趨勢。其中較為特殊的是肉果類，每月食用1～3次反而增加膀胱癌發生的風險，只有每周1～4次或以上才能降低膀胱癌發生的風險。而每周食用柑橘類水果≥2次，能顯著降低膀胱癌發生風險（P < 0.05或P < 0.01）。見表1。

3 討論

膀胱癌是常見惡性腫瘤。在歐美國家，膀胱癌在所有惡性腫瘤發病率中位于第9位，致死率位于第13位，是僅次于前列腺癌的泌尿系腫瘤。在男性中，膀胱癌的發病率位于第4位，位列前列腺癌、肺癌和結腸癌之后，在女性中則排在第10位以后[15]。膀胱癌可發生于任何年齡，不過兒童膀胱癌的發生率不高，腫瘤的惡性程度亦較低，預后較好[16]。在中國，男性膀胱癌發病率位于全身惡性腫瘤的第7位，女性排在第10位以后[17]。不同地域發生的膀胱癌的病理類型不盡相同。例如包括中國在內的眾多國家以移行細胞癌為主，占膀胱癌病理類型的90%以上，而在非洲國家膀胱癌病理類型則以血吸蟲感染所致的鱗狀細胞癌為主[18-19]。近10年來，無論男性還是女性、城市還是農村，我國的膀胱癌的發病率均呈增長趨勢。在性別方面，男性膀胱癌的發病率是女性的3.3倍，城市的膀胱癌發病率是農村的2.4倍，而在死亡率方面，男性是女性的3倍，城市人群是農村人群的2倍[20]。

膀胱癌的發生是多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳因素，又有外在的環境因素。既往研究表明，膀胱癌與遺傳有關，有家族史的膀胱癌危險性明顯增加，但具體與哪個基因明顯相關尚不明確，需要更多的研究[21]。目前經眾多研究證實導致膀胱癌的兩大致癌因素為吸煙及長期接觸工業化學產品。其中最為肯定且研究最多的致癌因素為吸煙。研究表明，30%～50%的膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌的發病率增加，而且吸煙時間越長越顯著[22]。甚至連電子煙都可能損傷膀胱上皮細胞，有可能導致膀胱癌的發生[23]。在前期研究中，我們對吸煙與膀胱癌的發病率之間的關系進行了深入的流行病學調查，發現無論是主動吸煙還是被動吸煙均為膀胱癌的致癌因素，而及時戒煙可以降低膀胱癌的發病率[24-25]。職業因素是最早經研究證實的膀胱癌的致癌因素，約20%的膀胱癌是由職業因素引起的[26]，包括從事紡織、油漆、皮革等生產。其他的致癌因素包括慢性感染，如血吸蟲及HPV感染、藥物濫用等。

人們對于飲食尤其是水果對膀胱癌的影響知之甚少。在本研究中，我們將日常食用的水果分為五大類：柑橘類、肉果類、軟果類、核果類、蔓生果類。采用問卷調查的方式進行數據收集、分析。本研究結果顯示五類水果的食用均與膀胱癌風險性顯著相關，表現為隨著每月食用以上五類水果次數的增加，膀胱癌發病率的優勢比相應降低。其中食用柑橘類水果≥2次/周可顯著降低膀胱癌的發病風險，是本研究中最為明確的膀胱癌保護因子。在本研究中，我們還發現兩個有趣的現象。首先，肉果類水果只有在每周食用≥1次才能起到保護作用，每周食用<1次可能是膀胱癌的危險因子。我們推測肉果類水果中可能含有一些物質，這些物質只有在較高的濃度才能起到降低膀胱癌發生率的作用，值得我們進一步研究;其次，近一半的調查者表示未食用過軟果類水果。可能與軟果類水果對環境要求高，目前只有少數種類在市場上流通，且此類水果價格較高，人們不能輕易獲得有關。

綜上，我們應該盡可能多食用水果，對于膀胱癌來說，每周食用柑橘類水果≥2次，可預防膀胱癌的發生，而且吃的次數越多，越可能預防膀胱癌的發生。

[參考文獻]

[1]? Huang L，Kong Q，Liu Z，et al. The Diagnostic Value of MR Imaging in Differentiating T Staging of Bladder Cancer：A Meta-Analysis [J]. Radiology，2018，286（2）：502-511.

[2]? Gandhi N，Krishna S，Booth CM，et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging for tumour staging of bladder cancer：systematic review and meta-analysis [J]. BJU Int，2018. [Epub ahead of print]

[3]? van Rhijn BW，Burger M，Lotan Y，et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer：from epidemiology to treatment strategy [J]. Eur Urol，2009，56（3）：430-442.

[4]? van den Bosch S，Alfred Witjes J. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk，non-muscle-invasive bladder cancer and tumour progression：a systematic review [J]. Eur Urol，2011，60（3）：493-500.

[5]? Zhong J，Switchenko J，Jegadeesh NK，et al. Comparison of Outcomes in Patients With Muscle-invasive Bladder Cancer Treated With Radical Cystectomy Versus Bladder Preservation [J]. Am J Clin Oncol，2018. [Epub ahead of print]

[6]? Williams SB，Shan Y，Jazzar U，et al. Comparing Survival Outcomes and Costs Associated With Radical Cystectomy and Trimodal Therapy for Older Adults With Muscle-Invasive Bladder Cancer [J]. JAMA Surg，2018. [Epub ahead of print]

[7]? Mak KS，Smith AB，Eidelman A，et al. Quality of Life in Long-term Survivors of Muscle-Invasive Bladder Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，96（5）：1028-1036.

[8]? Kulkarni GS，Hermanns T，Wei Y，et al. Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy Versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer Clinic [J]. J Clin Oncol，2017，35（20）：2299-2305.

[9]? Abid Z，Cross AJ，Sinha R，et al. Meat，dairy，and cancer [J]. Am J Clin Nutr，2014，100 Suppl 1：386S-393S.

[10]? Radosavljevi?V，IliM，Jankovi?S，et al. Diet in bladder cancer ethiopathogenesis [J]. Acta Chir Iugosl，2005，52（3）：77-82.

[11]? Li F，An SL，Zhou Y，et al. Milk and dairy consumption and risk of bladder cancer：a meta-analysis [J]. Urology，2011，78（6）：1298-1305.

[12]? Liu H，Wang XC，Hu GH，et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer：an updated meta-analysis of observational studies [J]. Eur J Cancer Prev，2015，24（6）：508-516.

[13]? Liang S，Lv G，Chen W，et al. Citrus fruit intake and bladder cancer risk：a meta-analysis of observational studies [J]. Int J Food Sci Nutr，2014，65（7）：893-898.

[14]? Vieira AR，Vingeliene S，Chan DS，et al. Fruits，vegetables，and bladder cancer risk：a systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Med，2015，4（1）：136-146.

[15]? Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Global cancer statistics，2017 [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[16]? Marinoni F，Destro F，Selvaggio GGO，et al. Urothelial carcinoma in children：A case series [J]. Bull Cancer，2018，105（6）：556-561.

[17]? 郝捷，陳萬青.膀胱癌-2012中國腫瘤登記年報[M].北京：軍事醫學科學出版社，2012：97.

[18]? El-Bolkainy MN，Mokhtar NM，Ghoneim MA，et al. The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma [J]. Cancer，1981，48（12）：2643-2648.

[19]? Heyns CF，van der Merwe A. Bladder cancer in Africa [J]. Can J Urol，2008，15（1）：3899-3908.

[20]? 韓蘇軍，張思維，陳萬青，等.中國膀胱癌發病現狀及流行趨勢分析[J].癌癥進展，2013，11（1）：89-95.

[21]? de Maturana EL，Rava M，Anumudu C，et al. Bladder Cancer Genetic Susceptibility. A Systematic Review [J]. Bladder Cancer，2018，4（2）：215-226.

[22]? Barbosa ALA，Vermeulen SHHM，Aben KK，et al. Smoking intensity and bladder cancer aggressiveness at diagnosis [J]. PLoS One，2018，13（3）：e0194039.

[23]? Lee HW，Park SH，Weng MW，et al. E-cigarette smoke damages DNA and reduces repair activity in mouse lung，heart，and bladder as well as in human lung and bladder cells [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2018，115（7）：E1560-E1569.

[24]? 戴奇山，何慧嬋，鐘惟德，等.吸煙與中國人膀胱癌相關性的多中心病例對照研究[J].中華醫學雜志，2011，91（34）：2407-2410.

[25]? 周玉華，秦國強，戴奇山，等.被動吸煙與膀胱癌相關性的多中心病例對照研究[J].新醫學，2014，45（5）：300-303.

[26]? 何廣寧，鐘惟德，畢學成，等.膀胱癌發病率與職業因素的多中心病例對照研究[J].中華醫學雜志，2012，92（28）：1978-1980.

（收稿日期：2018-06-13? 本文編輯：羅喬荔）