肝細胞癌18F-FDG PET/CT最大標準化攝取值的影響因素

王曉耘，王健東，史佩東

（1.上海健綠醫學院附屬嘉定區中心醫院 普外科，上海 201800；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科，上海 200092）

肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，PET/CT（正電子發射計算機斷層顯像）作為一種較新的影像技術，能同時反映組織空間解剖及功能代謝的狀態，在肝癌的診斷中發揮越來越重要的作用[1-3]。最大標準化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）是PET/CT檢查常規應用的半定量指標，能反映組織代謝的活躍程度，與細胞的分裂、增殖速度有著密切聯系，能靈敏地反映腫瘤組織的生物學行為，因此已經越來越多地被應用在鑒別腫瘤良惡性、臨床分期、判斷預后及評估放化療療效等方面[4-6]。SUVmax受諸多不同臨床病理因素的影響，且在不同的惡性腫瘤中相關的影響因素也不盡相同，但目前在肝癌中的相關研究還較少。本研究回顧性分析上海交通大學醫學院附屬新華醫院2011年7月至2015年1月行氟-18脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT檢查的35例肝癌手術治療患者的PET/CT影像及臨床病理資料，尋找肝癌SUVmax與臨床病理因素的相關性，旨在為此類患者的臨床診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本組男27例，女8例；年齡29～73，平均（53.7±12.4）歲。均未經任何抗腫瘤藥物治療或其他可能影響SUVmax結果的干預，其中12例患者伴有淋巴結轉移，5例患者伴有微血管癌栓。根據病理分級癌細胞高分化2例，中分化19例，低分化14例。病理分期根據最新美國第8版AJCC分期[7]，無I期患者，II期患者17例，III期患者6例，另外12例為IV期，均伴有淋巴結轉移。

1.2 設備和顯像

研究設備為西門子Biography 64 PET/CT儀。患者禁食6 h以上，在靜息狀態下靜脈注射氟-18-脫氧葡萄糖（18F- flourodeoxyglucose，FDG），劑量為5.3～6.1 MBq/kg（0.145～0.165 mCi/kg）。注射示蹤劑約60 min后進行顯像。PET采集條件：采集6～7個床位，每一床位采集2～5 min，圖像尺寸200，以CT作為衰減校正的基礎。PET/CT圖像重構建采用有序子集最大期望迭代法，3個迭代，24個子集，2 mm過濾器。CT圖像的獲取和重建采用優化參數的衰減校正。CT采集獲得的數據用于PET的低噪聲衰減校正，并用于PET與CT的融合。

1.3 圖像評估

由2位核醫學科醫師及1位具有豐富閱片經驗的肝膽外科醫師進行圖像評估。原發腫瘤病灶的放射性核素濃聚部位設置感興趣區（ROI），由計算機軟件計算出ROI的SUVmax。腫瘤直徑測量取最大直徑，若有多枚結節則計算最大直徑的總和。

1.4 統計學分析

采用SPSS l9.0統計軟件包。計量資料行正態性檢驗，符合正態分布的采用（均數±標準差）表示，分組變量進行方差齊性檢驗。分組變量（性別、病理級別、TNM分期、T分期、N分期、微血管癌栓）各組間SUVmax比較采用單因素方差分析。連續性變量（年齡、腫瘤大小）與SUVmax的關系采用Pearson相關分析。將單因素分析中差異有統計學意義的因素納入多元線性回歸模型行多因素分析，非正態分布的自變量轉換為正態分布后納入。診斷試驗采用受試者工作特性（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝細胞癌SUVmax臨床病理特征的單因素分析

肝癌患者不同病理分級、TNM分期、N分期間SUVmax差異有統計學意義（P＜0.05），而不同性別、T分期和有無微血管癌栓間SUVmax差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。進一步分析結果，病理分級各組之間差異均有統計學意義，腫瘤的分化程度越低，SUVmax越高。TNM分期II期與III期患者的SUVmax差異無統計學意義（P＞0.05），而IV期患者的SUVmax與前兩者差異均有統計學意義（P＜0.01）。有淋巴結轉移者SUVmax明顯高于無淋巴結轉移者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 肝細胞癌SUVmax與腫瘤直徑、患者年齡相關性擬合曲線分析

經擬合曲線分析，肝癌SUVmax與腫瘤直徑呈正相關（r=0.528，P=0.001），見圖1；與年齡無顯著相關性（r=0.241，P=0.164），見圖2。

2.3 影響肝細胞癌SUVmax的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的臨床病理特征納入多元線性回歸模型，分析結果顯示病理分級、N分期、腫瘤直徑是肝癌SUVmax的獨立影響因素（P＜0.05），而TMN分期不是肝癌SUVmax的獨立影響因素（P＞0.05），見表2。

2.4 肝細胞癌SUVmax對淋巴結轉移的預測作用

根據上述分析結果，肝癌患者N0期與N1期的SUVmax差異有統計學意義（P＜0.01），見圖3。作ROC曲線分析肝癌SUVmax預測淋巴結轉移的診斷效能。結果示，AUC（曲線下面積）為0.83，95%CI（可信區間）為0.677～0.983，與參考線的AUC為0.5比較，差異有統計學意義（P＜0.01），提示SUVmax對預測淋巴結轉移有診斷效能。正確診斷指數（約登指數）最大為1.62，SUVmax為8.78，為診斷淋巴結轉移的最佳截點，敏感度為75%，特異度為87%，當SUVmax升高，特異度增加，而相應敏感度降低，當以SUVmax＞ 10，特異度＞91%，敏感度為50%，見圖4。

表1 SUVmx與肝癌患者臨床病理特征的關系

圖1 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax與年齡相關性

3 討論

目前PET/CT最常用的顯像劑仍是18F-FDG，SUVmax作為一種半定量指標，反映細胞FDG攝取程度，與細胞的分裂、增值速度有關，可評價腫瘤的惡性程度與侵襲性，與預后密切相關。一些研究表明，SUVmax與腫瘤的分化程度、預后、放化療療效等因素相關[8-11]。

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官，與其他臟器不同，其組織內含有特異的葡萄糖-6-磷酸酶，可加速18F-FDG的代謝過程[12]，因此正常肝組織SUVmax較低，即使被腫瘤細胞侵襲，若腫瘤惡性程度不高，正常肝組織仍能合成葡萄糖-6-磷酸酶，仍可較快代謝18F-FDG，可使SUVmax接近正常肝組織，而惡性程度高的肝癌合成葡萄糖-6-磷酸酶的能力差，使細胞內18F-FDG含量明顯升高，因而使SUVmax顯著升高。肝臟的這一特點使得不同惡性程度腫瘤之間的SUVmax必然會有顯著差異。本研究也證實了這一點，高分化、中分化、低分化肝癌的SUVmax均值分別為3.97、6.36、11.31，呈明顯的相關性，分化程度越低，SUVmax越高，這一結論與張一秋等[13]的觀點一致，他們認為肝細胞癌SUVmax與腫瘤分化程度負相關。

圖2 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax與腫瘤直徑相關性

表2 肝癌患者SUVmax影響因素多元線性回歸分析

原發腫瘤的體積越大，癌細胞的數目就會越多，為了維持不斷增殖、分化的腫瘤生物學行為，腫瘤組織需要不斷攝入和代謝葡萄糖，這使得FDG攝取增加，SUVmax相應升高。對肝臟而言，另一方面正常肝組織減少，葡萄糖-6-磷酸酶合成減少，FDG代謝減少，SUVmax升高。一些研究表明不同腫瘤SUVmax都會隨腫瘤體積增大而相應升高[14-16]，而張一秋等認為在肝細胞癌中SUVmax也與腫瘤大小呈正相關[13]。本研究亦證實了這一點，但發現肝癌的臨床分期并非SUVmax的獨立影響因素，且II期與III期的SUVmax無統計學差異。這主要是由于AJCC分期中，II期以上肝癌的病理分期不僅僅決定于腫瘤大小，亦是由腫瘤數量和侵犯范圍決定的，單發的直徑較大的腫瘤，若無主要血管或周圍組織的侵犯，也可能只被分為T1b或T2期。

圖3 有淋巴結轉移與無淋巴結轉移肝癌患者SUVmax比較

本研究中TNM分期II期與III期患者的SUVmax無顯著差異，IV期患者SUVmax卻顯著高于前兩者，這一結果其實與N分期一致。從第7版肝細胞癌AJCC分期開始[17]，淋巴結轉移（N1）作為一種獨立的影響分期及預后的因素被分為IVa期，相較于之前的IIIc期，現在認為出現淋巴結轉移的肝癌患者預后與遠處轉移相似。肝癌的淋巴結轉移在影像學上往往會表現為淋巴結增大，在PET/CT上也會表現為高代謝狀態，不難在術前影像中發現淋巴結轉移，且無影像學表現的隱匿性淋巴結轉移很罕見[18]，因此似乎不需要進一步做其它研究和評估，但實際上受到反應性增生淋巴結的干擾，影像學的特異度會受影響，無論直徑或是其標準化取值都無法100%明確是否為轉移淋巴結，需要結合更多方面來對治療方案和預后進行評估。Nambu等[19]進行了一項包括66例原發性肺癌患者的18F-FDG PET影像學研究，發現有淋巴結轉移組SUVmax顯著高于無淋巴結轉移組，而當SUVmax＞12，有70%的患者發生淋巴結轉移。而Koksol等[14]認為腫瘤原發灶與淋巴結的SUVmax比值對于預測非小細胞肺癌的淋巴結轉移有意義。Kawamura等[20]認為PET/CT不僅可以對肝癌進行很好的定性定量分析，同時也能夠準確評估肝癌分期、預測肝癌患者預后，并決定治療策略，他們的研究發現肝癌原發灶SUVmax≥4.0是PET/CT發現肝外轉移（包括淋巴結轉移）的獨立影響因素，原發灶SUVmax≥4.0的患者預后明顯變差，所以認為肝癌原發灶SUVmax對于預測肝癌患者的預后有重要意義。本研究對肝癌SUVmax與淋巴結轉移的相關性進行分析，發現SUVmax對于淋巴結轉移的風險也有一定的預測價值，其意義可能為手術患者的預后提供評估依據，當SUVmax較高時，發生淋巴結轉移的危險性顯著增加，應重視對肝周淋巴結情況進行評估，并更為謹慎地決定是否手術治療。

圖4 肝癌患者SUVmax預測淋巴結轉移的ROC曲線

本研究仍有一些不足之處。首先，我們的研究對象僅限于手術患者，有些更高臨床分期或者拒絕手術的患者并沒有納入研究，這可能會造成選擇偏差，且數量不夠充足，缺乏I期的患者，需行多中心、大樣本研究進一步驗證結果。第二，不同的儀器會造成SUVmax的差異，所以我們的數據并不能簡單直接應用于其他機構。第三，手術切除的淋巴結標本也可能因術中未發現導致部分陽性標本遺漏，如位置較深的小淋巴結，對結果造成影響。但無論如何，我們確實證明了病理分級、腫瘤大小、淋巴結轉移是肝癌SUVmax的獨立影響因素，且SUVmax對于預測淋巴結轉移有意義，這項發現可能有助于評估肝癌患者的預后，對于發現SUVmax明顯升高的患者，應當對預后情況及下一步治療方案重新評估。