雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀治療老年血脂異常的療效分析

孫昌泉　趙勇　周義彬　薛曉姣

【摘要】目的探究雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀治療老年血脂異常的療效。方法共納入上海市金山區眾仁老年護理醫院診治的血脂異常患者104例，根據隨機數表法分為觀察組和對照組，兩組均為52例。對照組患者給予瑞舒伐他汀治療，觀察組患者在對照組的基礎上給予雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療。兩組患者治療時間均為8周。比較兩組患者治療前后血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血脂指標。觀察兩組患者臨床療效及不良反應發生率。結果治療8周后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著低于治療前（觀察組：t=9.21，4.01，3.33;對照組t=8.07，7.58，9.12;P<0.05），HDL-C水平顯著高于治療前（t=9.01，8.90;P<0.05），而觀察組患者TC、TGLDL-C水平均顯著低于對照組（t=9.25，9.02，8.90，P<0.05），HDL-C水平顯著高于對照組（t=9.76，P<0.05）。觀察組總有效率（96.08%）較對照組（78.85%）高，差異具有統計學意義（x2=5.28，P=0.02）;兩組雙歧桿菌和乳酸桿菌、糞腸球菌數量較前明顯上升（觀察組：t=2.64，7.58;對照組：t=2.30，2.02;P<0.05），大腸埃希菌數量明顯下降（觀察組：t=2.43;對照組t=1.71;P<0.05），且觀察組變化幅度比對照組更明顯（t=2.26，2.87，2.26;P<0.05）。兩組不良反應情況的比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀治療血脂異常的療效顯著，同時可減少相關副作用。

【關鍵詞】雙歧桿菌三聯活菌膠囊;瑞舒伐他汀;血脂異常;腸道菌群;療效

中圖分類號：R

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）06-0564-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.026

血脂異常主要表現為血清中總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein choles-terol，HDL-C）水平降低的脂代謝紊亂【1】。近年來，由于生活方式及飲食結構的改變，血脂異常患病率顯著升高【2】。研究表明，血脂異常是引發心血管疾病的主.要易感因素【3】。故有效調節血脂對心腦血管疾病的發生有重要意義。他汀類藥物治療血脂異常的療效顯著，可有效預防動脈粥樣硬化等疾病的發生【4】。有研究表明，腸道菌群與代謝性疾病有密切關系，其可通過影響體脂肪含量、炎癥反應、短鏈脂肪酸等代謝產物對機體脂代謝造成一定影響【5】。本研究通過將雙歧桿菌三聯活菌膠囊與瑞舒伐他汀聯合治療血脂異常，探究其降血脂療效及對患者腸道菌群的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年4月至2018年2月經上海市金山區眾仁老年護理醫院診治的血脂異常患者104例，均符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》【6】中相關診斷標準。納入標準：TC≥5.2mmol/L;LDL-C≥3.12mmol/L;TG≥1.7mmol/L。排除標準：合并冠心病、甲狀腺功能減退、糖尿病、肝腎功能異常、急性腦血管疾病者;妊娠或哺乳期女性;合并腸道疾病;治療期間接受其他調節血脂藥物治療;參與本次研究前使用過類似藥物治療，導致無法判定療效者;繼發性血脂異常;對研究中所使用藥物過敏者。根據隨機數字表法分為觀察組、對照組各52例。其中觀察組男26例，女26例，年齡65～78歲，平均（69.47±11.56）歲，病程7～68個月，平均病程（4.89±1.87）年，體質量指數（25.76±2.85）kg/m2;對照組男28例，女24例，年齡63～.81歲，平均（69.52±11.59）歲，病程9～69個月，平均（4.90±1.89）年，體質量指數（25.74±2.86）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。所有患者對研究內容知情并簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 方法：對照組患者給予瑞舒伐他汀鈣片（購于浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字：H20080403，規格：10mg）口服治療，10mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組的基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌膠囊（購于上海信誼藥廠有限公司，國藥準字：S10950032，規格：0.21g）口服治療，0.63g/次，2次/d。兩組患者治療時間均為8周。

1.2.1 觀察指標：所有患者于治療前后晨起空腹抽取靜脈血5mL，采用東芝-120全自動生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C;采用酶聯免疫吸附法檢測丙氨酸氨基轉移酶（Alanineaminotransferase，ALT）。觀察兩組患者不良反應發生情況，包括神經系統異常（神經內分泌異常和功能障礙，主要表現為思維遲鈍、記憶力下降、情緒低落生活被動等，嚴重者會導致精神抑郁癥;周圍神經異常比較罕見，主要表現為四肢輕觸痛、肢端麻木等【7】）、肌痛、皮疹、無力、口干、胃腸道癥狀（惡心、腹痛腹脹、嘔吐、食欲下降等【7】）和肝功能異常（用藥后由藥物引起的ALT短暫升高）腎功能異常【用苦味酸法檢測血漿肌酐，Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率（CCr）】等。

1.2.2 腸道菌群檢測：于治療前1天及治療8周后檢測患者的腸道菌群指標。（1）采樣：將無菌條件下獲得的新鮮糞便（約5g）迅速置入厭氧罐內送檢;（2）培養基：酵母菌和腸球菌屬于需氧型細菌，使用SB和EC培養基;（3）檢測方法：采用日本光岡法檢測，并應用細菌三級鑒定法將細菌鑒定到屬的水平，379C培養72h后，計算菌群數量（CFU/g），菌落數據結果以對數方式表示。

1.2.3 療效評定標準【6】：臨床將療效分為顯效、有效、無效。顯效：TC值降低>20%，TG值降低>40%，LDL-C值降低>20%，HDL-C值升高.>0.26mmol/L，達到以上任意一項;有效：10%

1.3 統計學處理：采用SPSS19.0版統計軟件對所有數據進行統計學分析，計數資料用例（%）表示，采用x2檢驗或Fisher精確性檢驗;計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，等級資料用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂比較：治療后，觀察組患者的TC、TG、LDLC水平均低于對照組，而HDL-C水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較：觀察組患者總有效率較對照組高，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后腸道菌群數量變化：治療8周后，兩組患者腸道雙歧桿菌和乳桿菌數量較治療前明顯_上升，大腸埃希菌數量較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組患者腸道菌群變化幅度較對照組更明顯，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生率的比較：兩組不良反應情況的比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

血脂異常作為一種全身性脂代謝紊亂疾病，可由多個遺傳基因缺陷、進食過量、飲食飽和脂肪酸過高、吸煙、運動量少、肥胖、某些藥物等引起，是動脈粥樣硬化病變發生、發展的必要因素【8】。他汀類藥物可通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，抑制人體TC生物合成，從而發揮其降血脂作用。除此之外，他汀類藥物可抑制炎性反應，減輕血管重塑及穩定動脈粥樣硬化斑塊等，可有效預防動脈粥樣硬化等疾病，在臨床中廣泛使用【9】。

瑞舒伐他汀屬于化學全合成的第3代他汀類藥物，是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑，具有藥效強、肝臟選擇性好和不良反應少等特點【10】。但是血脂異常發病機制的復雜提示單用他汀類藥物治療血脂異常并不能完全控制住血脂水平。研究表明，腸道菌群在腸道內不僅起著生物屏障作用，還可參與人體代謝、免疫等多種功能性調節，腸道菌群失調可能通過促進膽固醇的蓄積、炎癥因子的釋放從而導致動脈粥樣硬化;也可引起腸道內乃至全身的慢性低水平炎癥反應而致脂肪過度積累引起肥胖，而這些都是心血管病的危險因素【11】。在第九次全國中西醫結合內分泌代謝病學術大會上已明確，膽固醇來源、去路都與腸道相關：外源性食物中的膽固醇約40%由小腸吸收;內源性膽固醇在肝和小腸合成，在合成過程中受HMC-COA還原酶催化，并構成細胞膜、生成類固醉激素、維生素D、膽酸鹽，儲存于組織;未被吸收的膽固醇在小腸下端轉化為類固醇隨糞便排出：排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經腸肝循環回收入肝再利用。TG的來源也與腸道相關：外源性TG從腸道吸收，內源性TG主要由小腸和肝合成【1】。所以用益生菌治療血脂異常的療效值得臨床研究。

雙歧桿菌三聯活菌膠囊作為一種新型微生態制劑，主要由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌濃縮組成，其中雙歧桿菌、乳桿菌等可產生結合膽汁酸水解酶，從而促進肝臟利用膽固醇合成膽汁酸，達到降脂作用【12】。LDL-C是血漿中膽固醇含量最為豐富的一種蛋白質，主要負責將膽固醇運送至周圍組織，其水平的升高是心血管疾病重要誘發因素;HDL-C可提供載脂蛋白c和膽固醇脂，激活脂蛋白酶，減輕血脂異常的所致的動脈粥樣硬化，具有穩定動脈硬化斑塊的作用【13】。本研究通過采用雙歧桿菌三聯活菌膠囊與瑞舒伐他汀聯合治療血脂異常，結果發現觀察組患者TCTG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，且觀察組患者總有效率顯著高于對照組，提示雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀可更有效調節患者血脂水平。這與朱玲軍等【14】的研究結果一致，他們認為雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合他汀類藥物治療血脂異常的機制可能與糾正腸道菌群失調，阻礙致病菌的粘附定植，加快膽固醇轉化等產生協同調脂效應有關。有研究表明，益生菌降低血脂的機制可能與其可產生膽鹽水解酶并促進膽汁酸排泄有關【15】。血脂異常時，腸道微生態菌群賴以生存的環境發生變化，從而影響某些微生物的生長繁殖和代謝，導致其數量明顯減少，腸桿菌的數量則相對增多【16】。本研究發現，兩組患者腸道雙歧桿菌和乳桿菌數量較治療前明顯_上升，大腸埃希菌數量較治療前明顯下降，且觀察組患者腸道菌群變化幅度較對照組更明顯，提示兩種治療方案均可調節腸道菌群分布，而雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀可更有效調整腸道菌群，改善胃腸功能更明顯。本研究結果表.明，兩組不良反應情況的比較差異無統計學意義，這亦說明雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀較為安全，未發生明顯肝功能損傷等調脂藥物引起的重要不良反應。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合瑞舒伐他汀治療血脂異常療效顯著，可有效改善患者血脂水平，不良反應發生情況低。但本研究為單中心研究，存在樣本量小、觀察時間短等不足，臨床可進一步擴大樣本量證實。

參考文獻

【1】王鑫，崔向麗，王詩卉，等.高脂血癥患者個體化用藥的應用研究【J】.中國臨床藥理學雜志，2019，35（11 ）：1192-1194，1210.

【2】羅建華，毛新春.瑞舒伐他汀與辛伐他汀在高脂血癥患者中的療效觀察及安全性分析【J】.臨床合理用藥雜志，2017，10（17）：35-36.

【3】Tietge UJ. Hyperlipidemia and cardiovascular disease：inflammation，dyslipidemia，and atherosclerosis【J】. Curr Opin Lipidol，2014，25（1 ）：94-95.

【4】Pitt B，LoscalzoJ，Monyak J，et al. Comparison of lipid-modifying efficacyof rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome（from the LUNAR study）X【J】. Am J Cardiol，2012，109（9 ）：1239-1246.

【5】Henao-Mejia J，Elinav E，Jin C，et al. Inflammasome-mediated dysbiosisregulates progression of NAFLD and obesityL【J】. Nature，2012，482（7384 ）：179-185.

【6】中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）【J】.中華心血管病雜志，2016，44（10 ）：833-853.

【7】中華人民共和國藥典：四部【s】.2015.

【8】Iwashima Y，Horio T，Kamide K，et al . Additive interaction of metabolicsyndrome and chronic kidney disease on cardiac hypertrophy，and risk ofcardiovascular disease in hypertension【J】. Am J Hypertens，2010，23（3）：290-298.

【9】Perez AC，Jhund P，Preiss D，et al. Effect of rosuvastatin on fatigue inpatients with heart failure【J】. J Am Coll Cardiol，2013，61（10）：1121-1122.

【10】Belal F，Ibrahim F，Khedr A，et al. Stability indicating TLC method forthe determination of rosuvastatin and identificationof some degradation prod-ucts using electrospray ionization masspectrometryL【J】. J Liq ChromatogrRT，2014，37（8 ）：1114-1132.

【11】解傲，袁杰利.腸道菌群與代謝性疾病【J】.胃腸病學和肝病學雜志，2013，22（2）：102-104.

【12】熊靜芳，傅國勝.高脂血癥患者腸道優勢菌群與血清脂質水平相關性研究【J】.中國微生態學雜志，2013，25（11 ）：1282-1285.

【13】繆育新，金標，白偉利.雙歧三聯活菌膠囊聯合阿托伐他汀對高脂.血癥患者腸道乳酸桿菌數量的影響及療效觀察【J】.中國微生學雜志，2015，27（2）：187-189.

【14】侏玲軍，項美香.雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合阿托伐他汀片對高脂血癥患者血脂、載脂蛋白及腸道菌群水平的影響【J】.中國微生態學雜志，2016，28（10）：1175-1177.

【15】Huang Y，Wang X，WangJ，et al. Lactobacillus plantarum strains as potential probiotic cultures with cholesterol-lowering activityL【J】. J Dairy Sci，2013，96（5 ）：2746-2753.

【16】李超，崔立紅.高脂血癥、高脂飲食與腸道菌群的關系【J】.世界華人消化雜志，2013，21（14）：1273-1277.

（收稿日期：2019-1-18）