替格瑞洛對老年糖尿病合并陳舊性心肌梗死患者再缺血事件 發生的影響

周信子 蔡林 王小飛

(天津市第一中心醫院老年內科，天津 300192)

因為存在潛在的動脈粥樣硬化，既往心肌梗死人群更可能發生大血管的動脈粥樣硬化血栓形成從而導致腦梗死，因此這類人群能夠從強化抗栓治療中獲益〔1〕。糖尿病患者發生動脈粥樣硬化疾病的風險大大增加〔2〕。糖尿病合并陳舊心肌梗死患者為高風險人群，對于這類人群，不管是長期抗血小板治療還是強化抗血小板治療均能作為二級預防策略使患者獲益。心肌梗死后使用雙聯抗血小板藥物治療超過1年的潛在獲益尚未確定，尤其對于老年人群。替格瑞洛是一種P2Y12受體拮抗劑，對于急性冠脈綜合征的有效性已經得到證實。本文觀察替格瑞洛對老年糖尿病合并陳舊性心肌梗死患者再缺血事件發生的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 入選2013年1月至2016年12月天津市第一中心醫院國際診療中心住院發生過心肌梗死的老年患者248例，其中132例患有糖尿病，116例無糖尿病病史，男158例，女90例，平均年齡(70.2±4.8)歲。納入標準：①年齡>65歲；②心肌梗死癥狀持續>30 min；③胸痛發作后24 h內到達醫院；④意圖行急診經皮冠脈介入術(PCI)者。排除標準：①在過去的30 d接受P2Y12受體拮抗劑治療；②對氯吡格雷或替格瑞洛過敏者；③口服抗凝治療者；④在過去的7 d使用過血小板Ⅱb/Ⅲa抑制劑；⑤既往有顱內出血史；⑥嚴重心肝腎功能不全者；⑦血流動力學不穩定者。

1.2研究方法 將入選者隨機分成替格瑞洛組(45 mg，2次/d)124例和安慰劑組124例，所有患者常規服用拜阿司匹林75 mg，1次/d，至少隨訪12個月，平均隨訪(20±4.5)個月，其中有8例因無法堅持服用替格瑞洛脫落，隨訪率為96.77%。主要的有效終點事件包括不良心血管事件(心血管死亡，心肌梗死，腦梗死)，主要的安全終點為心肌梗死中溶栓大出血。依據患者病征給予調脂、抗凝、降糖等基礎治療，相關藥物包括阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、胰島素、他汀類藥物等。

1.3觀察指標 所有入組患者測量身高、體重，計算體重指數(BMI)，入院后8 h空腹抽取靜脈血，觀察低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、肌酐(Cr)、血漿凝血酶原時間(PT)、血小板聚集率(ADP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(TN)I。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1替格瑞洛組和安慰劑組一般資料比較 替格瑞洛組和安慰劑組相比，兩組年齡、性別、BMI、LDL-C、TC、Cr、PT、ADP、CK-MB、TNI差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組高血壓、糖尿病、腎功能不全、既往腦梗死、吸煙史差異也無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 替格瑞洛組和安慰劑組一般資料比較

2.2糖尿病組和非糖尿病組一般資料比較 與非糖尿病組相比，糖尿病組年齡偏低，男性比例明顯增高(均P<0.05)。其中BMI、LDL-C、TC、Cr、ADP、CK-MB、TNI值均較非糖尿病組顯著增高，差異有統計學意義(均P<0.05)；高血壓、既往心肌梗死、腎功能不全、腦卒中、近期吸煙病史比例均較非糖尿病組顯著增高(均P<0.05)，見表2。

2.3各組有效性和安全性比較 與安慰劑組相比，糖尿病患者中一定劑量的替格瑞洛不良心血管事件的相對發生率顯著降低(P<0.05)。與無糖尿病患者相比，糖尿病患者不良心血管事件的發生風險更高(P<0.05)。在糖尿病患者中，替格瑞洛使心血管病死亡率下降(P<0.05)。同時，糖尿病患者發生TIMI主要出血事件的風險并未明顯增加，見表3。

表2 糖尿病組和非糖尿病組一般資料比較

表3 各組有效性和安全性比較〔n(%)〕

與安慰劑組糖尿病比較：1)P<0.05；與替格瑞洛組無糖尿病比較：2)P<0.05

3 討 論

心肌梗死是心肌細胞一種不可逆的缺血性壞死改變，而2 型糖尿病(T2DM)患者心肌梗死的發生率要明顯高于非 T2DM患者，血小板活性增高是導致這一現象的主要原因之一〔3〕。阿司匹林聯合一種血小板P2Y12 受體拮抗劑的雙聯抗血小板藥物治療為急性心肌梗死治療的基石，較單用阿司匹林獲益更大。根據ASA指南推薦，急性冠脈綜合征推薦使用P2Y12受體拮抗劑1年以降低缺血事件的發生。相反的是，使用雙聯抗血小板治療超過1年的臨床獲益尚不可知。替格瑞洛是一種強效、可逆性結合P2Y12受體拮抗劑，已被證明在急性冠脈綜合征患者長達1年中的療效是優于氯吡格雷的〔4〕。血栓中炎癥細胞的浸潤抑制急性心肌梗死患者冠狀動脈介入治療術后的心肌灌注。已經證實，P2Y12受體在炎癥細胞中有表達，且在炎癥細胞激活與遷移中發揮關鍵作用。然而，P2Y12受體抑制劑對血栓中炎癥細胞浸潤的影響尚不清楚。

糖尿病患者是心腦血管疾病發病的高危人群，在常規降糖的基礎上也需要加用降低心血管疾病發病風險的治療。因此次要的選擇是依從于一系列藥物治療〔5，6〕。在某種程度上，心血管獲益主要是因為糖尿病患者的絕對獲益。至少其中大部分獲益是由于糖尿病患者的血小板活性增強引起的。李曉云等〔7〕通過評價替格瑞洛對ST段抬高型急性冠脈綜合征合并糖尿病患者的心肌保護作用，得出在這類人群中替格瑞洛能有效改善心肌損傷，降低不良心血管事件發生率，且不增加出血風險。張勁松〔8〕也發現替格瑞洛治療老年非ST段抬高型心肌梗死(NSTE)-急性冠脈綜合征較氯吡格雷能更快降低機體炎癥反應程度，保護心功能作用更明顯。替格瑞洛是一種新型的P2Y12 受體拮抗劑，PLATO 研究表明替格瑞洛相較于氯吡格雷能改善急性冠脈綜合征患者預后，在糖尿病亞組分析中，替格瑞洛表現出較高的抗血小板抑制率，相較于氯吡格雷能明顯降低急性冠脈綜合征病人的主要終點、全因死亡及支架內血栓形成發生率〔9〕。

在PEGASUS-TIMI 54研究中，在既往陳舊性心肌梗死目前平穩的患者中，與單用阿司匹林相比，加用替格瑞洛聯合小劑量的拜阿司匹林能夠降低主要不良心血管事件的發生，包括心血管和冠心病死亡率。因此目前建議應用替格瑞洛作為心血管疾病的二級預防〔10〕。Bonaca等〔11〕觀察了在既往心肌梗死的患者中長期應用替格瑞洛潛在獲益，將入組患者隨機分為替格瑞洛90 mg,2次/d，60 mg，2次/d，安慰劑組，每組患者均服用小劑量的拜阿司匹林，結果發現與安慰劑組相比，兩種劑量的替格瑞洛組主要有效終點事件的發生率均明顯降低。而TIMI主要出血事件的發生率替格瑞洛組要高于安慰劑組。在既往心肌梗死超過1年的患者，使用替格瑞洛能夠有效降低心血管死亡，心肌梗死或腦梗死的發生率，而增加主要出血風險。14 112例患者隨機分為安慰劑組和替格瑞洛60 mg組，其中213例患者發生腦梗死；85%為缺血性腦梗死。總計18%的腦梗死為致命性的，另外有15%在1個月內發生中至重度致殘。替格瑞洛有效地降低了腦梗死的發生率，尤其降低了缺血性腦梗死的發生率。一項薈萃分析對比了4項強化抗血小板治療安慰劑對照試驗，在44 816例患有冠狀動脈疾病的老年患者中證實了缺血性腦梗死顯著降低。既往心肌梗死是發生腦梗死的高危患者，接近1/3的人會導致致命性或中至重度致殘。加用替格瑞洛60 mg，2次/d有效地降低了腦梗死的發生風險而不增加腦出血的風險而主要出血事件發生增加。在合并冠狀動脈疾病的高危患者中，高強度的抗血小板治療不僅僅能夠降低冠狀動脈事件的風險，同時能夠有效降低腦梗死的發生率。

本研究在觀察中同樣發現，加用小劑量替格瑞洛聯合阿司匹林能夠降低既往發生過心肌梗死患者的心血管再發生風險。

研究證實，無論存在何種程度的無癥狀動脈粥樣硬化的患者，包括既往心肌梗死，發生動脈粥樣硬化腦梗死的風險顯著增加，據估計在既往心肌梗死患者中腦梗死的年發生率約為1.4%〔12，13〕。因而在既往心肌梗死的患者中強化抗血小板治療獲益可能會降低，而真正引起降低的是近期冠狀動脈事件的發生。

對于患者而言，觀察附加獲益在降低腦梗死的發生率具有明顯的應用指征，在臨床治療上應權衡患者的總體風險及其獲益。總之，經過長期臨床隨訪發現，不管是60 mg，2次/d還是90 mg，2次/d的替格瑞洛均能使心血管死亡事件、心肌梗死和腦卒中的發生率降低。在本研究中使用小劑量45 mg，2次/d的替格瑞洛聯合拜阿司匹林使老年患者再發生缺血事件的概率降低且不增加出血風險，對于老年人群而言安全且有效。但因樣本量偏少，將來更進一步的研究應該觀察患有糖尿病而未發生心肌梗死的患者能否從使用替格瑞洛和(或)阿司匹林中得到心血管疾病的獲益。