系統(tǒng)性紅斑狼瘡的“早期診斷”與“達(dá)標(biāo)治療”

楊旭燕

楊旭燕，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任、主任醫(yī)師，博士。浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松學(xué)組委員；海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕病專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員；海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕病專(zhuān)家委員會(huì)（浙江分會(huì)）候任主任委員。曾先后到美國(guó)南加州大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)作訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者。多年來(lái)從事自身免疫性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，主要的研究方向?yàn)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。主持了國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然基金、浙江省科技計(jì)劃等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。在J Rheumatol、Autoimmun Rev、lupusJ Clin Immunol等國(guó)際期刊發(fā)表論文多篇。主編《臨床免疫學(xué)進(jìn)展》一書(shū)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種主要累及育齡女性的慢性、多器官受累的常見(jiàn)自身免疫性疾病。在過(guò)去40年中，SLE患病率上升了2～3倍。我國(guó)SLE患病率約70/10萬(wàn)，女性113/10萬(wàn)，已經(jīng)成為我國(guó)人群高發(fā)自身免疫性疾病。盡管在過(guò)去的幾十年里，SLE患者的預(yù)后有明顯改善，但是發(fā)病率和死亡率仍然很高，而疾病得不到及時(shí)診治和長(zhǎng)期處于活動(dòng)狀態(tài)是主要的原因[1-2]，因此，強(qiáng)調(diào)疾病早期診斷、早期治療和維持疾病持續(xù)緩解，對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。本文對(duì)最新SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及治療目標(biāo)作一述評(píng)。

1 早期診斷

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多數(shù)呈隱匿起病，開(kāi)始表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎等輕型癥狀，后逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的重癥狼瘡，甚至為狼瘡危象[3-4]。從首發(fā)癥狀出現(xiàn)到疾病得到診斷大約需要半年至4年不等的時(shí)間，特別在早期可與其他模擬疾病有許多相似的臨床表現(xiàn)，容易導(dǎo)致誤診和漏診，如果患者在病程中出現(xiàn)：（1）符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀出現(xiàn)；（2）非感染性發(fā)熱；（3）白細(xì)胞減少，溶血性貧血，低補(bǔ)體血癥；（4）多種自身抗體存在；（5）抗雙鏈 DNA（ds-DNA）陽(yáng)性；（6）抗心磷脂抗體（ACL）陽(yáng)性；（7）臨床表現(xiàn)和自身抗體逐漸增多等，需要密切隨訪(fǎng)，高度懷疑SLE診斷[5-6]。

為了提高SLE診斷的敏感性和特異性，對(duì)SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際經(jīng)歷幾次修訂，從1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)到1997年ACR的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)修訂，大大提高了我們對(duì)SLE的診斷率，但這些分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)仍存在不足之處：一方面對(duì)SLE早期診斷的敏感性并不是最佳，另一方面因?yàn)镾LE的異質(zhì)性，癥狀從輕微到嚴(yán)重的多種器官受累不等，這些分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)并不能真正反映疾病嚴(yán)重性。因此，自從2014年開(kāi)始，ACR和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指定由12名成員組成的指導(dǎo)委員會(huì)進(jìn)行SLE新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)制定，其目的是通過(guò)制定加權(quán)計(jì)分系統(tǒng)能更全面整體評(píng)價(jià)SLE病情，并更有利于SLE疾病早期的診斷。2017年ACR發(fā)布了SLE新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7]，包含臨床和免疫方面評(píng)價(jià)：（1）臨床領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱：定義：體溫室＞38.3℃，排除其它因素，權(quán)重2分。②皮膚表現(xiàn)：a：口腔潰瘍，權(quán)重2分；b：非瘢痕性脫發(fā)，權(quán)重2分；c：亞急性皮膚狼瘡或盤(pán)狀狼瘡，權(quán)重4分；d：急性皮膚狼瘡，權(quán)重6分。③關(guān)節(jié)表現(xiàn)：≥2個(gè)關(guān)節(jié)滑膜炎或≥2個(gè)關(guān)節(jié)壓痛和晨僵≥30min，權(quán)重6分。④神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：a：譫妄，權(quán)重2分；b：精神癥狀，權(quán)重3分；c：癲癇，權(quán)重6分。⑤漿膜炎：a：胸腔積液或心包積液，權(quán)重5分；b：急性心包炎，權(quán)重6分。⑥血液系統(tǒng)表現(xiàn)：a：白細(xì)胞降低，權(quán)重3分;b：血小板降低，權(quán)重4分；c：自身免疫性溶血，權(quán)重4分。⑦腎臟表現(xiàn)：a：蛋白尿＞0.5g/24h；b：腎穿刺病理符合Ⅱ型或Ⅴ型狼瘡腎炎，權(quán)重8分；c：腎穿刺病理符合Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎，權(quán)重10分。（2）免疫學(xué)領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)：①抗磷脂抗體：抗心磷脂抗體IgG＞40GPL、抗β2GP1 IgG＞40單位或狼瘡抗凝物陽(yáng)性，權(quán)重2分。②補(bǔ)體：a：低C3或低C4，權(quán)重2分；b：低C3和低C4，權(quán)重4分。③高度特異性抗體：a：抗ds-DNA抗體陽(yáng)性，權(quán)重6分；b：抗Smith抗體陽(yáng)性，權(quán)重6分。

該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，強(qiáng)調(diào)抗核抗體（ANA）滴度≥80（Hep-2細(xì)胞免疫熒光法）作為必備條件，對(duì)7個(gè)臨床和3個(gè)免疫學(xué)領(lǐng)域中的每個(gè)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層、權(quán)重，總分達(dá)到≥10分可以診斷SLE。

2 達(dá)標(biāo)治療（T2T）

疾病的活動(dòng)是SLE患者高發(fā)病率和死亡率主要原因之一，治療疾病的激素和免疫抑制劑長(zhǎng)期使用又可以引起新的器官損傷，因此，SLE本身疾病持續(xù)高度活動(dòng)和藥物相關(guān)毒性?xún)烧呔稍斐蓹C(jī)體不可避免的損害[3-4]。優(yōu)化現(xiàn)有的治療方法達(dá)到疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定是SLE治療的目標(biāo)，為此提出了 SLE 達(dá)標(biāo)治療（Treat to target，T2T）[8]，T2T推薦有以下幾點(diǎn)。

2.1 疾病活動(dòng)指數(shù) 根據(jù)SLE活動(dòng)指數(shù)（SLE Disease Activity Index，SLEDAI），臨床上有三種類(lèi)型：慢性活動(dòng)型（Chronic active disease，CAD）、復(fù)發(fā)-緩解型（Relapsing-remitting disease，RRD）和臨床靜止型（Clinical quiescent disease，CQD）[3-4，9-10]。持續(xù)的疾病活動(dòng)和復(fù)發(fā)，使得高劑量糖皮質(zhì)激素治療，將導(dǎo)致機(jī)體損害越大、預(yù)后越差；由于臨床靜止型目前沒(méi)有明確定義在評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)和預(yù)后時(shí)出現(xiàn)結(jié)果很大差異[9-10]。T2T推薦：低水平的疾病活動(dòng)或緩解作為SLE的主要治療目標(biāo)。

2.2 機(jī)體損害和生活質(zhì)量指數(shù) 采用SLICC-ACR損害指數(shù)[11]，存在的損害將有可能進(jìn)一步加重并且增加發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。T2T推薦：強(qiáng)制控制與損害發(fā)展相關(guān)的因素，臨床中常規(guī)檢測(cè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的損害指標(biāo)，SLE的治療應(yīng)以?xún)?yōu)化患者的HRQoL為目標(biāo)，尋找與抑郁、疼痛和疲勞等相關(guān)因素。

2.3 治療策略 糖皮質(zhì)激素是與長(zhǎng)期不良的后果有關(guān)，對(duì)機(jī)體損害累積有重大影響。然而，很少有數(shù)據(jù)表明有一個(gè)安全的糖皮質(zhì)激素劑量和控制疾病活動(dòng)低糖皮質(zhì)激素維持劑量[15]。T2T推薦：糖皮質(zhì)激素劑量減少和有可能撤掉是SLE治療目標(biāo)。數(shù)據(jù)證實(shí)，抗瘧疾藥對(duì)控制疾病活動(dòng)、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、減少損害累積和降低死亡率均有益。T2T推薦：抗瘧疾藥可用于治療所有SLE患者。

2.4 低疾病活動(dòng)度和緩解定義 （1）低疾病活動(dòng)度：指SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分（SLEDAI-2K）≤4分、排除SLEDAI評(píng)分中任何主要器官、溶血性貧血和胃腸道受累；沒(méi)有發(fā)生新的疾病活動(dòng)；醫(yī)生全面評(píng)估（PGA）≤1（0-3）；相當(dāng)強(qiáng)的松劑量每天≤7.5mg，沒(méi)有使用的毒性免疫抑制劑。該定義包含了疾病活動(dòng)和治療的領(lǐng)域。（2）緩解：指SLEDAI為0分；PGA＜0.5分，僅服用抗瘧疾藥物。

總之，T2T建議將以下列為SLE的重要治療目標(biāo)：控制疾病活動(dòng)，使其趨于緩解或降低疾病活動(dòng)和防止復(fù)發(fā)；減少損害的累積；糖皮質(zhì)激素治療的最小化；評(píng)估和治療的并發(fā)癥；保持良好的生活質(zhì)量。