廣泛性焦慮障礙患者腦灰質(zhì)體積改變特點及其與療效的相關(guān)性研究

朱建英 帥亦斌 沈仲夏 章曉梅 蔡敏 任列 沈鑫華

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是常見的一種焦慮障礙，高達(dá)6%的患者終身患病[1]，嚴(yán)重影響患者的社會功能；而且該疾病缺乏客觀診斷依據(jù)，診斷和預(yù)后判斷都極為困難[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者杏仁核過度活躍、前額葉皮質(zhì)對其抑制功能下降[3]。MRI結(jié)構(gòu)像的研究基于T1加權(quán)成像（T1WI）技術(shù)，主要采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel based morphometry，VBM）方法。Hilbert等[4]發(fā)現(xiàn)腦灰質(zhì)體積（gray matter volume，GM）可以作為GAD生物學(xué)指標(biāo)用于鑒別GAD和抑郁癥。目前利用GM預(yù)測GAD療效的研究較少。功能MRI研究發(fā)現(xiàn)治療前杏仁核以及前扣帶回的激活程度下降提示GAD的療效較好[5]，但是該研究采用認(rèn)知行為治療（CBT），目前缺乏高質(zhì)量的使用MRI尤其是GM預(yù)測抗抑郁藥物治療GAD療效的相關(guān)研究。本研究應(yīng)用MRI結(jié)構(gòu)像掃描技術(shù)，使用DEPASF軟件對GAD患者的T1WI數(shù)據(jù)進行分析，旨在驗證GAD患者的GM變化特征，探討GM能否預(yù)測艾司西酞普蘭治療GAD的療效。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年6月至2017年6月我院心身科門診和住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）從未接受過治療或停藥 4 周以上；（3）年齡 18～50 歲；（4）漢族，右利手；（5）受教育年限≥9年（初中畢業(yè)及以上學(xué)歷）；（6）用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAMA）總分≥18分，漢密爾頓抑郁量表17項（17-item Hamilton Depression Rating Scale for Depression，HAMD-17）總分≤12 分；（7）自愿參加，簽署知情同意書。使用簡明國際神經(jīng)精神訪談（中文版）工具篩查患者220例，最終納入研究48例。選擇2016年6月至12月社區(qū)招募的健康人群38例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別、年齡、受教育年限和研究組匹配的健康人群；（2）漢族，右利手；（3）HAMA 總分＜7 分，HAMD-17總分＜7分。兩組均排除嚴(yán)重自殺傾向、其它精神障礙疾病、嚴(yán)重軀體疾病、不能配合者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署書面知情同意書。

1.2 方法 記錄所有研究對象一般情況，如年齡、性別、受教育年限、總病程（月）、本次病程（月）、發(fā)病次數(shù)、臨床主要癥狀等。研究組予艾司西酞普蘭（丹麥靈北制藥公司生產(chǎn)，10mg/片）治療8周，起始劑量5mg/d，2周內(nèi)加至最大劑量 20mg/d，8 周末平均劑量（16.7±3.2）mg/d。研究過程中嚴(yán)禁合用其他抗精神病藥物。僅晚上嚴(yán)重睡眠障礙者可加用唑吡坦片10mg睡前服用。

1.3 研究組癥狀嚴(yán)重程度及療效評估 使用HAMA量表、HAMD-17量表在治療前、治療8周末評估焦慮、抑郁程度以及療效。療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：研究終點HAMA≤7分；未痊愈：研究終點HAMA＞7分[9]。所有量表由2位經(jīng)過培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師進行單盲評定，一致性指數(shù)=0.82。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集 所有治療前GAD患者以及健康對照組均在我院放射科進行MRI檢查，使用Signa HDxt MRI1.5T磁共振掃描儀。掃描參數(shù)：3DT1矩陣=250×250，視野（FOV）=250mm×250mm，層厚 3.12mm，層間距0mm，旋轉(zhuǎn)角（flip angle）90°，激發(fā)次數(shù)=1，連續(xù)掃描 128層，掃描時常4′4 "。掃描過程所有研究對象被告知保持放松，減少頭動，掃描過程盡量保持睜眼，不能長時間閉眼。掃描均由同1位操作熟練的放射科醫(yī)生進行操作。

1.5 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 靜息態(tài)功能核磁數(shù)據(jù)的預(yù)處理采用 MATLAB2013b平臺下基于使用DEPASF4.3 Advanced Edition（http：//rfmri.org/DPARSF）處理 T1數(shù)據(jù)，預(yù)處理步驟簡述如下：（1）去除前10個時間點；（2）時間層校正；（3）空間校正；（4）空間標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化后組織分割去除灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液圖像；（5）去線性漂移；（6）頭動校正，剔除頭動在任意方向＞2mm或旋轉(zhuǎn)角度＞2°。所有指標(biāo)使用DEPASF4.3 Advanced Edition進行計算，取T1ImgNewSegment后的smwc1文件計算GM。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 預(yù)處理后的GM數(shù)據(jù)采用REST（http：//resting-fmri.sourceforge.net），SPM12（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）統(tǒng)計軟件分析，對研究組和對照組以及痊愈組和未痊愈組的全腦GM進行基于體素VBM的雙樣本t檢驗，同時使用Pearson相關(guān)分析GAD患者GM與治療前HAMA評分以及病程的相關(guān)性，結(jié)果采用RSET軟件以圖像及表格形式呈現(xiàn)，本研究使用Alphasim校正檢驗結(jié)果，取P＜0.05，保留所有體素集合＞228的簇數(shù)。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和健康對照組一般情況比較 研究組剔除頭動校正影像質(zhì)量較差以及年齡過大者10例，共納入研究38例；對照組剔除頭動校正影像質(zhì)量較差以及年齡過大者8例，共納入分析30例。兩組性別、年齡、受教育年限等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

2.2 研究組與對照組GM差異的腦區(qū) 與對照組比較，研究組右側(cè)眶部額下回（t=-4.639，P＜0.05，AlphaSim校正）及左側(cè)顳中回（t=-4.733，P＜0.05，AlphaSim校正）的GM值下降，表明GAD患者在右側(cè)眶部額下回及左側(cè)顳中回GM低于對照組，見表2、圖1（見插頁）。

表1 研究組與對照組一般情況的比較

表2 研究組與對照組GM雙樣本t檢驗比較

2.3 研究組治療前腦區(qū)GM與HAMA評分及病程的相關(guān)性 GAD患者左側(cè)梭狀回GM與治療前HAMA評分呈負(fù)相關(guān)。GAD患者雙側(cè)顳上回、枕葉、左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)中央前回GM與病程呈負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 研究組治療前腦區(qū)GM與癥狀及病程相關(guān)性分析

2.4 GAD痊愈組與未痊愈組一般情況的比較 GAD患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療8周后，痊愈13例，未痊愈25例，痊愈組HAMA、HAMD-17評分均低于未痊愈組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），其余一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表4。

表4 GAD痊愈組與未痊愈組一般情況的比較

2.5 痊愈組與未痊愈組GM比較 與未痊愈組比較，痊愈組的右側(cè)梭狀回、顳葉、右側(cè)眶額葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、右側(cè)額上回GM增高，說明痊愈組在右側(cè)梭狀回、顳葉、右側(cè)眶額葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、右側(cè)額上回的GM高于未痊愈組患者。見表5、圖2（見插頁）。

圖1 研究組與對照組GM差異的腦區(qū)圖

表5 痊愈組與未痊愈組GM雙樣本t檢驗比較

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，GAD患者的右側(cè)眶部額下回及左側(cè)顳中回的GM下降；GAD患者左側(cè)梭狀回GM與基線HAMA呈負(fù)相關(guān)，雙側(cè)顳上回、枕葉、左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)中央前回GM與病程呈負(fù)相關(guān)；艾司西酞普蘭治療8周痊愈組患者的右側(cè)梭狀回、顳葉、右側(cè)眶額葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、右側(cè)額上回GM顯著高于未痊愈組患者。

既往研究發(fā)現(xiàn)[3]，GAD患者特定腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和代謝的異常變化。Strawn等[6]發(fā)現(xiàn)GAD患者存在中央前回、楔葉、眶額葉和后扣帶回GM的減少，Elena Makovac等[7]同樣發(fā)現(xiàn)GAD患者在兩側(cè)邊緣葉、中央前回和中央后回GM低于健康對照。但也有研究發(fā)現(xiàn)GAD患者杏仁核及背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的GM增加[8]，GAD不同腦區(qū)的GM變化可能存在異質(zhì)性。這與功能MRI結(jié)果發(fā)現(xiàn)GAD患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)部分代謝產(chǎn)物水平下降相一致[10]。目前基礎(chǔ)研究提出關(guān)于GAD的情緒控制失調(diào)模型，即前額葉皮質(zhì)和前扣帶回功能低下、杏仁核的過度活躍以及皮層-杏仁核功能連接不足導(dǎo)致至上而下的情緒控制失調(diào)；通過目前的功能MRI研究得到初步驗證[11]。而顳葉是額葉皮質(zhì)-杏仁核環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點，除了參與聽覺過程的處理，顳葉同樣還參與情緒和社會認(rèn)知的處理過程中（由前額葉、杏仁核、顳葉組成的神經(jīng)環(huán)路參與）[12]。本研究GAD患者與對照者相比，前額葉、顳葉廣泛腦區(qū)GM值降低，與相關(guān)研究結(jié)果相似[7]。但結(jié)果未能重復(fù)杏仁核這一腦區(qū)的GM增加，考慮可能與本研究的樣本年齡偏大有關(guān)，如Schienle等[8]在兒童和青年GAD患者中發(fā)現(xiàn)兩側(cè)杏仁核灰質(zhì)體積增加，但是Mohlman等[14]在老年GAD患者中所進行的研究沒有發(fā)現(xiàn)該結(jié)果。

GM也可用于評估GAD個體差異性指標(biāo)（例如癥狀的嚴(yán)重程度、病程等）。有研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)多重比較矯正的情況下GAD晚發(fā)患者的眶額葉、前扣帶回前膝部及殼核的GM值與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15]。但也有研究得出相反的結(jié)果[8]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)紋狀體、左側(cè)尾狀核及右側(cè)殼核GM值與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其中以左側(cè)紋狀體明顯。而左側(cè)中扣帶回及右側(cè)中央小葉GM值與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[4]。以上研究結(jié)果缺乏一致性，考慮可能與研究群體內(nèi)部差異性相關(guān)。以性別為例，有研究表明女性GAD患者的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)GM值與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而在男性GAD患者中卻未發(fā)現(xiàn)[16]。至于病程尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道，僅有1篇關(guān)于社交焦慮障礙的研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)杏仁核GM值與病程呈負(fù)相關(guān)，與發(fā)病年齡呈正相關(guān)[17]。本研究GAD患者左側(cè)梭狀回GM值與治療前HAMA呈負(fù)相關(guān)，提示GM或許可以用來評價GAD患者的嚴(yán)重程度，即患者GM值越低，焦慮癥狀越嚴(yán)重。另外，本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者兩側(cè)顳上回、枕葉、左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)中央前回GM值與病程呈負(fù)相關(guān)，提示GAD患者GM受病程影響，即患者病程越長，GM值越低。

迄今為止，預(yù)測GAD治療反應(yīng)的神經(jīng)影像學(xué)研究較少，且大多數(shù)為功能MRI研究。有研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者基線期在預(yù)期處理厭惡或中性圖片時，前扣帶回的較高活性往往預(yù)示較好的治療效果[18]；另有研究顯示GAD患者基線期面對恐懼表情刺激時前喙扣帶皮質(zhì)較高活性以及杏仁核較低活性通常治療效果更佳[19]。表明前扣帶回激活程度具有潛在的預(yù)測治療反應(yīng)的價值。同時表明因為前額葉和前扣帶回的抑制作用減退，邊緣系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致焦慮的產(chǎn)生[20]。總之，前額葉皮層和前扣帶回的較高活性提示GAD有較好的預(yù)后[21]。其他焦慮障礙也有類似發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙患者經(jīng)認(rèn)知行為治療后的快速起效與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在基線期具有較高活性相關(guān)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)痊愈組患者在右側(cè)眶額葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、右側(cè)額上回GM值高于未痊愈組，與以上研究部分相符。前文提到顳葉是前額葉-杏仁核環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點，一項研究發(fā)現(xiàn)阿普唑侖治療GAD患者的長期腦改變之一是顳葉區(qū)域的活動增強[23]，說明該環(huán)路在情緒處理及認(rèn)知過程中功能完整性很重要，本研究同樣發(fā)現(xiàn)痊愈組在顳葉的GM值高于未痊愈組。一項關(guān)于利魯唑治療GAD患者結(jié)構(gòu)磁共振及光譜學(xué)研究顯示治療前GAD患者的枕葉皮質(zhì)厚度增加，經(jīng)治療癥狀改善后枕葉皮質(zhì)厚度下降，表明枕葉皮質(zhì)區(qū)域與GAD患者的病因及臨床癥狀改善相關(guān)[24]。先前的研究表明GAD患者的枕葉代謝增加，而基底節(jié)區(qū)代謝減弱[25]。由此可見，枕葉皮質(zhì)代謝與結(jié)構(gòu)改變與GAD患者的臨床癥狀存在關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)同未痊愈組相比，痊愈組在右側(cè)枕下回GM值較高，與上述結(jié)果部分相似，結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者的顳葉和額葉GM存在明顯異常，提示顳葉、額葉和枕葉的GM值異常對治療預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，即治療前這些腦區(qū)的相對高GM預(yù)示有更好的療效。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者存在多個腦區(qū)GM的改變，其中主要包括額葉及顳葉區(qū)域GM的減少；部分腦區(qū)的GM和焦慮嚴(yán)重程度、病程呈負(fù)相關(guān)；治療前顳葉、額葉和枕葉的GM較大預(yù)示接受艾司西酞普蘭治療有較好療效。

本研究的局限性：（1）樣本量較小；（2）研究組與對照組在年齡、性別等人口學(xué)特征等方面（尤其是年齡）的匹配程度有待提高，最好能夠進行分層研究（但是這樣需要更大的樣本）；（3）部分研究對象HAMD分?jǐn)?shù)偏高，未能完全排除抑郁對研究結(jié)果的影響；（4）硬件設(shè)施條件所限，1.5TMRI信噪比較低；（5）部分被試影像數(shù)據(jù)質(zhì)量不高；（6）校正方法有待改進。

今后研究方向：（1）進一步擴大樣本量；（2）盡量做到研究組、對照組1：1匹配，消除人口學(xué)特征偏倚，最好能夠進展年齡和性別分層；（3）嚴(yán)格控制入組患者HAMD分?jǐn)?shù)，如果可能增加抑郁癥對照組；（4）改進MRI設(shè)備及掃描過程；（5）改進數(shù)據(jù)處理方法及校正方法。