白蛋白-膽紅素(ALBI)評分與自身免疫性肝炎復發的相關性

陳帥帥 顏海希 杜菊萍 應海健 張 瑩 李 俊

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種常見的自身免疫性肝病，是由慢性免疫介導的炎性疾病，AIH的病程通常是侵襲性的，易導致肝硬化，但其病因尚未清晰[1, 2]。AIH的臨床表現為轉氨酶升高、自身抗體和免疫球蛋白G水平升高、界面肝炎等[3]。臨床診斷、疾病史、實驗室和血清學標志物及肝活檢的結果常認為與AIH的發病相關，AIH臨床表型的多樣性使其診斷和疾病監測變得復雜[4,5]。

AIH患者可能具有非典型的組織學特征并缺乏常規和有效的血清學標志物，預后對于控制AIH患者具有重要意義[6]。盡管一些自身抗體與AIH的疾病活動有關，但對AIH的預測仍不令人滿意[7]。實驗室診斷有助于預測AIH患者的預后，血清白蛋白和膽紅素是兩個與肝功能密切相關的實驗室指標，膽紅素被報道具有有效的抗炎和抗氧化作用[8]。最近的研究表明，血清白蛋白作為抗氧化劑在宿主防御機制中起重要作用[9]。最近，Johnson等[10]報道了一種新的基于血清白蛋白和總膽紅素的評分(ALBI評分)，用于評估肝功能障礙的嚴重程度。據報道，ALBI評分與慢性肝病、肝細胞癌和原發性膽汁性肝硬化等密切相關[10～12]。然而，尚未有關于ALBI評分與AIH的相關性的研究。

本研究旨在闡明ALBI評分與AIH的臨床病理和實驗室特征的相關性，筆者還發現高ALBI評分可作為預測AIH復發的標志物。

對象與方法

1.一般資料：回顧性分析筆者醫院2011年1月～2016年12月收治的61例AIH患者的臨床資料。所有AIH患者均經病理組織學確診，診斷前未接受任何治療。AIH的診斷和分類根據國際AIH組(IAIHG)修訂的簡化標準[13]。本研究納入符合標準的61例患者，其中男性9例，女性52例；患者中位年齡53歲。納入同期健康對照組103例，中位年齡55(46.0～62.0)歲。簡化的AIH診斷評分系統分為4個部分：包括自身抗體、血清IgG水平、肝組織學和排除病毒性肝炎。各組最高分為2分，共8分。6分為“可能”AIH；評分≥7分者可診斷為AIH[14]。AIH的排除標準如下：患有其他自身免疫性疾病如類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡；伴有終末期腎衰竭、肝硬化及肝炎等；癌癥患者；有血液系統疾病等。本研究得到了筆者醫院醫學倫理學委員會的批準。

2.實驗室指標和評分：收集所有患者初次治療前的實驗室指標，包括血常規、血凝、自身抗體、血清免疫球蛋白、白蛋白、膽紅素等。復發定義為血清ALT水平高于正常上限的2倍以上，癥狀好轉和沒有復發的患者被定義為緩解[15]。Child-Pugh評分已廣泛應用于評估肝功能嚴重程度，是評估肝功能儲備定量評估的標準。Child-Pugh分類依據血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹腔積液和肝性腦病的嚴重程度定義的。ALBI評分=-0.085×(白蛋白g/L)+0.66×Lg[總膽紅素(μmol/L)][10]。

3.統計學方法：兩組間的比較采用MannWhitneyU檢驗，連續變量以中位數(四分位間距)[M(IQR)]表示，分類數據利用χ2檢驗分析，以頻率和百分數(%)表示。根據ALBI評分的中位數將AIH患者分為兩組。Spearman相關試驗評估ALBI評分與其他實驗室指標之間的關系。采用COX比例風險分析預測AIH患者復發的獨立危險因素。通過ROC曲線評估ALBI評分在AIH復發中的預測價值，以P<0.05為差異有統計學意義。所有數據用SPSS 19.0 (Inc., Chicago, IL, USA)統計學軟件進行分析，圖形用GraphPad Prism 5.0 (Software Inc., San Diego, CA, USA)軟件繪制。

結 果

1.一般情況：本研究共納入61例AIH患者和103例健康對照者，實驗室特征見表1。AIH患者和健康對照組的中位年齡分別為53.0 (47.0～61.5)和55(46.0～62.0)歲。大多數AIH患者為女性(n=52，85.2%)。在AIH患者中，ALBI評分的為-2.15(-2.51～-1.69)，顯著高于健康組-3.24(-3.36～-3.07)(P=0.000，表1，圖1)。總膽紅素的中位值為24.9(15.2～72.8)μmol/L，顯著高于健康組11.3(9.0～14.2)μmol/L。而AIH患者血清白蛋白水平低于健康對照組36.5 (33.6～40.0)g/L vs 46.3 (44.4～47.9)g/L，P=0.000，差異有統計學意義。

表1 AIH患者和健康對照組的實驗室指標[M(IQR),n(%)]

IQR.四分位間距；BMI.體重指數；IgG.免疫球蛋白G；ALT.丙氨酸轉氨酶；AST.天冬氨酸轉氨酶；ASMA.抗平滑肌抗體；ANA.抗核抗體

圖1 AIH和健康對照組中的ALBI評分，AIH患者中的ALBI評分高于健康對照組

2.AIH患者ALBI評分與實驗室指標的相關性：根據ALBI評分的中位數確定截斷值為-2.15，將AIH患者分為兩組，兩組間年齡、性別比較差異無統計學意義(表2)。ALBI>-2.15組患者比ALBI<-2.15的患者具有高水平的血小板(P=0.000)、IgG(P=0.017)、總膽紅素(P=0.000)、AST(P=0.006)和Child-Pugh評分(P=0.000)。Spearman相關分析顯示，ALBI評分與Child-Pugh評分(r=0.844，P=0.000)，IgG(r=0.469，P=0.000)，ALT(r=0.291，P=0.023)和AST(r=0.463，P=0.000)均呈正相關(圖2)。

3.復發與緩解的AIH患者ALBI評分的比較：根據患者的預后情況，將AIH患者分為復發組(n=26)和緩解組(n=35)。臨床和實驗室特性見表3。結果顯示，與緩解組比較，復發組患者IgG、凝血酶原時間、總膽紅素、AST、ALBI評分和Child-Pugh評分均升高，而復發組的白蛋白和血小板水平較緩解組低。

4.ALBI評分升高是AIH患者復發的預測指標：單因素COX分析顯示，高Child-Pugh評分和高ALBI評分是AIH患者復發的獨立危險因素。多因素COX回歸分析發現ALBI評分與AIH的復發相關(OR=4.413，95% CI:1.121～17.378，P=0.034,表4)。此外，通過ROC曲線來評估ALBI評分預測復發的價值(圖3)，結果顯示ALBI評分的曲線下面積AUC為0.767(0.644～0.890)，高于Child-Pugh評分(AUC=0.702，95% CI:0.565～0.839)，總膽紅素(AUC=0.686，95% CI：0.552～0.819)和白蛋白(AUC=0.729，95% CI：0.602～0.856)。

表2 ALBI評分與AIH患者實驗室指標的相關性[M(IQR),n(%)]

圖2 ALBI評分與Child-Pugh評分、IgG、ALT、AST的相關性

表3 AIH復發組和緩解組實驗室指標的比較[M(IQR),n(%)]

圖3 ALBI評分、Child-Pugh評分、總膽紅素和白蛋白在AIH患者復發中的ROC曲線

討 論

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因尚不清楚的進展性肝病。以高丙種球蛋白血癥、自身抗體和界面肝炎為特征[16]。由于缺乏敏感度和特異性的診斷標志物以及其臨床、實驗室和組織學特征的異質性，導致AIH診斷的困難性。血清白蛋白和總膽紅素水平是常見的與肝功能相關的臨床實驗室參數[17]。以白蛋白和膽紅素為基礎的ALBI評分最早被定義為評估肝癌嚴重程度的生物標志物[10]。Chen等[18]研究發現ALBI評分在急性肝衰竭(AoCLF)患者中顯著升高，且對AoCLF的3個月病死率有顯著的預測價值。此外，Chan等[11]研究顯示，ALBI評分升高是原發性膽汁性肝硬化患者的獨立預后因素。

本研究回顧性分析了ALBI評分對61例AIH患者的預后價值，結果與先前的研究一致，ALBI評分在AIH患者中顯著升高，且ALBI評分越高的患者，其IgG、總膽紅素和Child-Pugh評分越高，這些均與AIH疾病嚴重程度相關[19]。此外，ALBI評分與Child-Pugh評分、IgG、ALT、AST呈正相關。這些結果表明ALBI評分的升高可能反映AIH的存在，可能是預測AIH疾病的一個較方便的實驗室指標。

復發的AIH患者比緩解的患者具有更大的可能性進展為肝硬化和肝衰竭[15]。預防復發是提高AIH預后的重要因素，而復發的危險因素仍不清楚[20]。AIH復發組中ALBI評分高于緩解組，筆者的結果提示ALBI評分可能是AIH復發的獨立預測因子。Child-Pugh評分作為評估肝功能的嚴重程度和肝臟疾病風險的常用指標[21, 22]。筆者將ALBI評分與Child-Pugh評分進行比較，以評估ALBI評分在AIH預后中的作用價值。Child-Pugh評分需要5個參數，其中肝性腦病和腹水可以是高度主觀的，而ALBI評分僅需要血清白蛋白和膽紅素這兩個實驗室指標。本研究單因素分析顯示，ALBI評分和Child-Pugh是AIH復發的預測因子，而ALBI評分對AIH的判別能力優于Child-Pugh評分。Hiraoka等[23]研究提示ALBI分級對肝癌患者肝功能的評估優于Child-Pugh評分。本研究還用ROC曲線評價了ALBI評分在預測AIH復發中的價值，結果顯示ALBI評分的AUC高于Child-Pugh評分、白蛋白和總膽紅素。

而ALBI評分預測AIH患者復發的潛在機制尚不清楚。多項研究證實ALBI評分可反映肝功能損害程度和肝功能不全。已有研究表明，高水平的膽紅素與AIH患者的疾病嚴重程度相關[24]。此外，白蛋白水平降低表明肝功能紊亂，因為它是由肝臟產生的。研究發現，與健康對照組比較，AIH患者血清膽紅素升高和血清白蛋白水平降低是ALBI評分升高的主要原因。此外，復發患者與緩解患者比較，膽紅素升高、白蛋白低。因此，結合膽紅素和白蛋白的ALBI評分可能是預測AIH患者肝功能嚴重程度的重要指標。

然而，本研究具有一些局限性，這項研究是一個回顧性的單中心研究，納入的AIH患者數量較少。因此，這一發現需要通過對AIH患者進行更大規模的前瞻性驗證研究來證實。此外，ALBI評分在AIH中的作用機制需要進一步研究。

綜上所述，本研究結果顯示AIH患者中ALBI評分顯著顯升高。ALBI評分是預測AIH復發的有效指標，ALBI評分是AIH的一個危險因素，其預后價值高于Child-Pugh評分。由于白蛋白和膽紅素是簡單和常規可用的，ALBI評分可作為AIH患者復發的一種簡便的預后評估工具。