右美托咪定對順式阿曲庫銨肌松效應的影響

程 磊 劉 娜 邵貴騫 李恩有

右美托咪定是一種特異性較高的α2腎上腺素受體(α2AR)激動劑，具有鎮靜、鎮痛和抗交感等作用，已廣泛應用于臨床[1，2]。目前關于右美托咪定對神經肌肉阻滯影響尚存在爭議。有研究顯示，右美托咪定可以增強羅庫溴銨產生的肌松效應，同時也能延長維庫溴銨的肌松持續時間[3,4]。但也有研究認為，右美托咪定對維庫溴銨產生的肌松效應無明顯改變[5]。

資料與方法

1.一般資料：經哈爾濱醫科大學附屬第一醫院醫學倫理學委員會批準，患者均在麻醉實施前簽署知情同意書，采用隨機字母表法選擇ASAⅠ～Ⅱ級，擇期行經鼻蝶竇垂體瘤切除術患者30例，患者年齡25～55歲，體重指數(BMI)18～28kg/m2。合并有肝臟、腎臟、呼吸和循環系統功能障礙、神經肌肉接頭疾病、伴有房室傳導阻滯的心律失常、藥物或乙醇濫用史、過敏、貧血、哮喘、昏迷(GCS<15分)的患者均被排除在本研究之外。將患者隨機分為3組，即右美托咪定Ⅰ組(DⅠ組)、右美托咪定Ⅱ組(DⅡ組)及生理鹽水組(N組)，每組10例。

2.方法與指標：(1)麻醉方法：入室后，恒速輸注液體至研究結束。在麻醉誘導前，所有患者均連接BIS監測儀和肌松監測儀。DⅠ組與DⅡ組均在麻醉誘導前15min給予0.5μg/kg右美托咪定；N組輸注等容量生理鹽水。①麻醉誘導：3組均給予舒芬太尼0.3μg/kg，TCI丙泊酚，初始靶濃度(CP)3.5μg/ml，待患者意識消失后調節肌松監測儀，采用TOF刺激模式，定標完成后給予順式阿曲庫銨0.15mg/kg，當TOF測得值為0，且BIS值<50時，經口明視氣管插管，插管成功后，連接呼吸機行機械通氣，術中使呼氣末CO2分壓(PETCO2)維持在25～35mmHg(1mmHg=0.133kPa)；②麻醉維持：3組患者均持續輸注舒芬太尼0.003μg/(kg·min)，TCI丙泊酚，待TOF測得值為2時，開始以3μg/(kg·min)的初始速度持續輸注順式阿曲庫銨維持肌松。術中以0.5μg/ml幅度增減丙泊酚的Cp，使BIS值維持在40±5；以0.5μg/(kg·min)幅度增減順式阿曲庫銨的輸注速度，使TOF測得值維持在2～3。DⅠ組以0.17μg/(kg·h)(目標濃度為0.3ng/ml)的速度持續輸注右美托咪定，DⅡ組以0.33μg/(kg·h)(目標濃度為0.6ng/ml)的速度持續輸注右美托咪定；N組在相同時間內輸注等容量生理鹽水。全程監測無創血壓(NBP)、心電圖(ECG)、HR、脈搏血氧飽和度(SpO2)、PETCO2、尿量。當手術進行至修補硬膜時停用舒芬太尼、順式阿曲庫銨和右美托咪定，術畢時停用丙泊酚。手術結束后，清理呼吸道，待出現自主呼吸，達到拔管指征后拔除氣管導管。當術中BIS值維持在40±5，且與手術操作無關時，若SBP高于術前基礎值的20%靜脈注射烏拉地爾10mg；若SBP低于術前基礎值的20%靜脈注射麻黃堿3mg；若HR<50次/分，則靜脈注射阿托品0.3mg；若HR>100次/分，則給予靜脈注射艾司洛爾10mg。(2)觀察指標：記錄患者的年齡、性別、BMI、基礎心率、基礎血壓、手術時間；術中順式阿曲庫銨的平均用量(總用量/體重/輸注時間)；起效時間(誘導時輸注順式阿曲庫銨結束后至TOF測得值為0的時間)；25%TOFR恢復時間；75%TOFR恢復時間；90%TOFR恢復時間；恢復指數(TOF比值由25%恢復到75%的時間)；入室時(T0)，右美托咪定/生理鹽水負荷量輸注后(T1)，拔管前(T2)，拔管即刻(T3)，拔管后1(T4)、3(T5)、5(T6)、10(T7)min時SBP、DBP和HR。

結 果

1.3組患者一般情況的比較:由表1可見年齡、性別、BMI、基礎心率、基礎血壓及手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 3組基本資料的比較

2.3組順式阿曲庫銨用量及藥效監測情況:由表2可見順式阿曲庫銨平均用量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。順式阿曲庫銨起效時間、TOF比值恢復至25%、75%、90%的時間、恢復指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3.3組術中血流動力學變化:由表3、圖1、圖2可見DⅠ組和DⅡ組在T1～T7時SBP、DBP和HR與T0比較，差異無統計學意義(P>0.05)。N組T2～T7時SBP、DBP和HR與T0比較均表現為升高，但以HR和T3時DBP升高最為顯著(P<0.05)。T2～T7時DⅠ組HR明顯低于N組(P<0.05)，SBP和DBP 與N組比較雖有所降低，但無統計學意義(P>0.05)。

表2 3組順式阿曲庫銨用量及藥效監測情況的比較

表3 3組患者術中血流動力學變化

圖1 3組患者術中心率的比較

圖2 3組患者術中血壓的比較

4.3組患者不良反應的發生情況:DⅠ組與DⅡ組中各有1例患者出現心動過緩，給予阿托品進行處理，N組未使用(P>0.05)。N組中有2例患者出現高血壓，給予烏拉地爾進行處理；有1例患者出現低血壓，給予麻黃堿進行處理，DⅠ組與DⅡ組未使用(P>0.05)。

討 論

右美托咪定作為高效能、高選擇性的α2AR激動劑，其分布半衰期約6min，消除半衰期約2h (可樂定為6～10h)，效價是可樂定的3倍，藥代動力學方面可預測性強于可樂定[1,6]。該藥具有劑量依賴的鎮靜催眠作用，還具有鎮痛、抗焦慮、抑制交感活性等藥理作用[2]。

本研究中筆者發現兩種劑量的右美托咪定使順式阿曲庫銨的起效時間分別縮短了大約24s和33s。這一結果雖然差異無統計學意義，但具有很重要的臨床意義，這是因為肌松藥的起效時間是快速誘導插管的主要決定因素[7]。

有研究認為α2AR激動劑對神經肌肉阻滯作用可以增強或沒有明顯改變[3～5]。本研究結果顯示，不同劑量的右美托咪定對順式阿曲庫銨術中用量、TOF比值恢復至25%、75%、90%的時間、恢復指數、呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間與對照組比較差異無統計學意義。筆者用以下可能的機制來解釋這一研究結果：(1)右美托咪定引起血流再分布，Talke等[3]研究發現，輸注臨床劑量的右美托咪定后，羅庫溴銨的血漿藥物濃度增加并且T1值減少，同時也觀察到在右美托咪定持續輸注過程中，指尖血流量持續減少，全身血壓持續增高。這一現象說明右美托咪定持續輸注時可以引起外周血管收縮。右美托咪定也減少了肝臟、腎臟血流量，從而引起羅庫溴銨的藥代動力學發生改變，這也就是羅庫溴銨血漿濃度增加的原因[8]。本研究使用的順式阿曲庫銨主要通過Hofmann方式消除，不依賴肝臟、腎臟功能進行代謝，所以右美托咪定對順式阿曲庫銨產生的神經肌肉阻滯作用幾乎無影響[9,10]。這可能是本研究中最主要的機制。(2)與右美托咪定應用劑量有關，Narimatsu等[11]報道將遠高于臨床劑量的右美托咪定和可樂定分別用于活體大鼠，可使羅庫溴銨神經肌肉阻滯作用增強，其作用機制并不是通過α2AR所介導的，而是可樂定和右美托咪定通過阻斷突觸后膜的N膽堿能受體來實現的，其認為臨床劑量的可樂定和右美托咪定不會影響非去極化肌松藥所產生的肌松作用。這可能就是出現本研究結果的原因之一。

Sen等[12]研究發現，右美托咪定可以抑制術中應激反應，維持血流動力學穩定，降低不良事件的發生率。右美托咪定的推薦負荷劑量為1μg/kg，10min內緩慢靜注。但有研究顯示，按此劑量或速度給藥對患者心血管系統可產生不利影響[13]。因此，本研究選擇負荷劑量為0.5μg/kg，15min內輸注完畢，結果發現按此方法給藥患者血流動力學較為穩定。拔管操作對氣道可產生強烈刺激，加劇心血管反應，增加顱內壓，甚至導致顱內再次出血，嚴重影響患者預后。因此，在神經外科手術中應讓患者安全平穩地度過拔管期，以免發生意外及并發癥。本研究中D Ⅰ 組拔管期間HR與D Ⅱ 組拔管期間HR和BP均明顯低于對照組，且麻醉恢復時間均未見明顯延遲，由此說明術中以0.17μg/(kg·h)的速度持續輸注右美托咪定對拔管所誘發的應激反應抑制作用不明顯，而術中以0.33μg/(kg·h)的速度持續輸注可顯著抑制傷害性刺激誘發的應激反應，有效控制拔管期間血流動力學的劇烈波動。

綜上所述，在全憑靜脈麻醉下的神經外科手術中，右美托咪定對順式阿曲庫銨用量及肌肉松弛效應無影響。