纈沙坦/沙庫必曲治療高血壓研究進展

朱 青 王永剛 李 敏 張 帥 孫 健

(吉林大學第一醫院心內科，吉林 長春 130021)

高血壓可導致多種并發癥，嚴重者可導致多種臟器功能損傷，致死率相對較高〔1〕。高血壓新藥纈沙坦/沙庫必曲是由纈沙坦和沙庫必曲按照1∶1摩爾經過溶解并經添加水溶性氫氧化鈉誘導結晶合成〔2〕，沙庫必曲經肝臟羧酸酯酶酯化后轉變為有活性的腦啡肽酶(NEP)抑制劑LBQ657，發揮競爭性抑制NEP的作用〔3〕。其通過血管緊張素(Ang)Ⅱ受體阻滯劑(ARB)/NEP雙重抑制作用達到控制血壓、排鈉、利尿、擴張血管、改善心肌重構、減少心血管終點事件等多種作用〔4〕。本文就纈沙坦/沙庫必曲降壓作用機制、降壓效果、安全性及在亞洲高血壓中的優勢進行綜述。

1 纈沙坦/沙庫曲的作用機制

1.1抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS) RAAS是調節血壓及血容量最重要的生理調控系統之一。血管緊張素原由肝臟釋放，并被腎素分解為AngⅠ，血管緊張素轉化酶使AngⅠ轉變為AngⅡ。AngⅡ作用于G蛋白-AngⅠ型受體(AT1)耦合物，可產生收縮血管、血管平滑肌增生、抑制內皮功能、結締組織沉積、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)向動脈中層轉移、釋放醛固酮等作用〔5〕。RAAS抑制劑可以減少AngⅡ的合成，在降低血壓、延緩心肌重構、減少心血管終點事件中發揮重要作用。

1.2抑制NEP利鈉肽 NEP利鈉肽是維持體內水鈉平衡的一系列激素，主要包括心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)和 C型利鈉肽(CNP)等。ANP正常情況下合成和儲存于心房，一部分在心室，在心房擴張時釋放入循環。BNP主要在心室合成，于左心室功能不全或心力衰竭早期釋放。利鈉肽多與鳥苷酸環化酶受體結合，進而產生擴血管、利尿和排鈉作用。它們也可減少交感神經遞質釋放、RAAS活性及靶細胞的生長/肥大，因此被稱為反調節性激素。利鈉肽具有降低神經內分泌活性、抑制心肌肥厚和纖維化、調節血管張力、降壓、減少心肌氧耗、排鈉、利尿等多方面作用〔6〕。Nishikimi等〔7〕研究發現，利鈉肽可減少腎近球細胞分泌腎素，從而降低血漿AngⅡ和醛固酮的生成，間接產生舒張血管作用，同時具有抗心肌細胞肥大及纖維化的作用。NEP是一種含鋅金屬肽酶，可以調節一系列生理效應；抑制NEP可以降低利鈉肽降解，間接提高利鈉肽水平；也可抑制AngⅡ水平。Schirger等〔8〕研究發現，NEP可通過抑制AngⅠ、緩激肽、內皮素-1的降解對血流動力學產生影響。

多項動物實驗〔9，10〕還證實，NEP具有抑制交感神經活性功能。在體內，利鈉肽家族與利鈉肽受體結合后，使細胞內第二信使環磷酸鳥苷(cGMP)生成增加，進一步激活蛋白激酶(PK)G，通過NPR-cGMP-PKG-Ca2+通路發揮生理作用。在離體心臟中，BNP可減少心房受到刺激時去甲腎上腺素的釋放和顯著降低對交感神經刺激時的心率反應。通過電生理記錄和熒光成像發現，BNP可減少離體心臟的Ca2+誘發電流的去極化和鈣瞬變〔11〕。

2 纈沙坦/沙庫必曲降壓效果

利鈉肽具有利尿、擴血管、抑制RAAS、抑制交感神經、抑制纖維化等多種生物效應，在高血壓發病的初級階段，其水平可能是降低的〔12〕。利鈉肽在體內半衰期極短，NEP可抑制利鈉肽降解，顯著延長利鈉肽半衰期。利鈉肽與RAAS在體內起到反向調節作用，因此利鈉肽可增強RAAS抑制劑的降壓作用〔13〕。

目前已有多項研究證實〔11，14〕，纈沙坦/沙庫必曲在輕中度高血壓、嚴重高血壓、腎病高血壓及老年高血壓中均具有安全性及有效性。纈沙坦/沙庫必曲相較于單用纈沙坦、單用沙庫必曲具有更強效的降低平均坐位收縮壓和舒張壓作用〔15〕，但該研究對象主要集中在西方人群。Kario等〔16〕研究主要來自日本、中國、朝鮮等亞洲國家的輕中度原發性高血壓患者，隨機分為纈沙坦/沙庫必曲100 mg組、200 mg組、400 mg組和安慰劑組，結果顯示，與安慰劑組比較，治療組平均收縮壓、舒張壓均明顯降低。

纈沙坦/沙庫必曲有很強的降壓效果，實驗研究纈沙坦/沙庫必曲相較于目前已廣泛應用的奧美沙坦酯的降壓效果更好〔17〕。另一項研究對比了200 mg纈沙坦/沙庫必曲相對于20 mg奧美沙坦酯的動態血壓監測結果，200 mg纈沙坦/沙庫必曲組24 h平均收縮壓較20 mg奧美沙坦酯組下降了3.19 mmHg，平均舒張壓下降了1.92 mmHg〔18〕。Kusaka等〔19〕研究表明，無論高鹽飲食還是低鹽飲食，纈沙坦/沙庫必曲均有相較纈沙坦更強的降壓效果；其降壓效果更強與明顯的抑制交感神經興奮和強效排鈉作用有關；纈沙坦/沙庫必曲相較纈沙坦能明顯改善高血壓小鼠的心肌肥厚炎變和纖維化、冠脈重構及血管內皮功能障礙。Kario等〔20〕研究證實，400 mg組纈沙坦/沙庫必曲治療后坐位血壓下降35.3/22.1 mmHg，且過程中無不可耐受副作用出現。Ayalasomayajula等〔21〕研究了纈沙坦/沙庫必曲在高血壓合并腎功能不全的應用，400 mg纈沙坦/沙庫必曲治療后血壓下降20.7/8.4 mmHg，且無嚴重不良反應。

3 安全性與風險

在已經公布的Ⅱ期臨床試驗及大型Ⅲ期臨床試驗中，患者耐受性均良好，最常見的副作用是鼻咽炎，其次是上呼吸道感染(100 mg組多見)、頭暈(與劑量無關，甚至可見到安慰劑組更多)，均無導致患者不可耐受的副作用出現。與其他血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和ARB類藥物一樣，纈沙坦/沙庫必曲治療也可引起高血鉀和咳嗽〔22〕。在PARADIGM-HF研究中，血清鉀大于5.5 mmol/L的發生率為16.1%，相較于依那普利組差異無統計學意義，且咳嗽發生率少于依那普利組〔23〕。

但因NEP可導致多種生物活性肽降解，所以長期抑制NEP不僅可獲益，也可能帶來水腫、支氣管狹窄、年齡相關性黃斑變性風險，甚至可能加重阿爾茨海默病及大腦淀粉樣血管病〔24〕。

綜上，在亞洲單獨的RAAS抑制劑的降壓效果可能不如鈣離子拮抗劑敏感，動物實驗也證實，高鹽攝入降低了RAAS抑制劑的降壓效果。NEP與RAAS拮抗劑結合協同降壓明顯改善了這一弱點，纈沙坦/沙庫必曲可能更適合亞洲人群。