外周血有核紅細胞計數與新生兒缺氧缺血性腦病相關性分析

張耀東，譚利娜，康文清，劉大鵬，王彩君，李朝輝，周炎娟，熊虹

(鄭州大學附屬兒童醫院，河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院新生兒科，河南 鄭州450018)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指新生兒在圍產期由于缺血缺氧而導致的腦部損傷性疾病，極易導致智力障礙、腦癱甚至死亡[1]。對于其救治，目前主要提倡早期發現、早期治療，可避免或減少神經系統后遺癥產生。因此早期預測預后非常重要。目前尚無簡便易行早期預測HIE預后的理想方法。有核紅細胞(nucleated red blood cell，NRBC)作為幼紅細胞，在新生兒外周血中僅少量存在。目前研究表明外周血NRBC的數量與新生兒窒息相關[2]。近年國內外有報道，窒息新生兒末梢血NRBC數量明顯增高，且與窒息嚴重程度、HIE病情輕重有關[3]。但樣本量均較小。本文采用Meta分析的方法評價NRBC與新生兒HIE的相關性，現將其結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 利用pubmed、萬方數據、中國知網和重慶維普檢索NRBC與新生兒HIE相關的所有相關文獻。檢索日期至2017年11月30日。中文檢索關鍵詞為“缺氧缺血性腦病”、“有核紅細胞”、“新生兒”，英文關鍵詞：hypoxic ischemic encephalopathy，nucleated red blood cell，infants，newborns。

1.2 文獻納入與排除標準 ⑴均符合兒童HIE的診斷及分度標準[4]；⑵NRBC的計數方法：采用瑞氏－姬姆薩染色后，計算每100個白細胞中見到NRBC的數量；⑶不符合納入標準的研究均給予剔除。

1.3 文獻篩選及質量評價 由兩名專業人員按照檢索策略、納入和排除標準獨立進行檢索文獻篩選，對于存在爭議的文獻則由兩名專業人員進行討論解決。文獻中缺失的信息資料可通過聯系引用文獻的第一作者進行補充完善。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行合并分析，根據文獻間的異質性檢驗結果選擇相應的合并方法：若各文獻間存在異質性(P≤0.05)，采用隨機效應模型，無異質性(P＞0.05)，則采用固定效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的一般特征 按照納入、排除標準對檢索到的所有文獻進行仔細分析，結果共得到符合NRBC與新生兒HIE相關的文獻7篇[5－11]、在中外文期刊公開發表，均為對照研究文獻。

2.2 NRBC與新生兒HIE發病相關性 在NRBC與新生兒HIE相關文獻的異質性檢驗結果提示差異存在統計學意義(P≤0.05)，則采用隨機效應模型進行分析。結果提示納入的5篇文獻的合并OR值(95%CI)為 2.88(1.42～4.33)，Z 值為 3.87，P=0.0001，結果表明NRBC與新生兒HIE密切相關。見圖1。

2.3 NRBC與不同程度HIE的相關分析

2.3.1 輕度與中度HIE NRBC比較 Meta分析結果顯示合并 OR值(95%CI)為 1.12(0.24-2.00)，Z=2.49，P=0.01。提示輕度與中度HIE NRBC無顯著差異。見圖2。

2.3.2 輕度與重度HIE NRBC比較 Meta分析結果顯示合并OR值(95%CI)為14.80(9.47-20.13)，Z=5.44，P<0.00001。提示輕度與重度HIE NRBC顯著差異。見圖3。

2.3.3 中度與重度HIE NRBC比較 Meta分析結果顯示合并OR值(95%CI)為10.20(6.76-13.65)，Z=5.80，P<0.00001。提示中度與重度HIE NRBC顯著差異。見圖4。

2.4 敏感性分析 利用固定效應模型對NRBC與新生兒HIE發病相關文獻再次進行合并分析，結果納入文獻的合并OR值（95%CI）為17.72（16.37～19.06)，Z 值為 25.85，P＜0.00001(見圖 3）。 此結果與隨機效應模型的結果一致，提示本文Meta合并分析結果比較可靠。

圖1 NRBC與新生兒HIE發病相關性

圖2 輕度與中度HIE NRBC比較

圖3 輕度與重度HIE NRBC比較

圖4 中度與重度HIE NRBC比較

3 討論

圍生期窒息是新生兒期的常見病，可對機體多器官得功能產生不同程度的影響及損害，可導致新生兒急性死亡和慢性神經系統損傷，可存在兒童智力低下、癲癇發作及腦癱等后遺癥，因此早期判斷新生兒時期腦損傷的程度并進行干預，是減少其后遺癥的關鍵。

NRBC是一種未成熟的紅細胞，正常成人外周血中不能見到，血液中NRBC多為晚幼紅細胞，也可以是中幼紅或者更幼稚細胞，如果成人血液中出現NRBC，多提示病理狀態，但出生1周內的新生兒外周血中可見到少量的NRBC[12，13]。當機體在缺氧狀態時的血氧、血紅蛋白水平下降，可通過刺激機體內促紅細胞生成素釋放，導致體內的未成熟紅細胞增多，從而改善機體缺氧狀況[14]，因此NRBC比例升高是機體缺氧的標志物[15]。Hermansen[16]的研究結果提示圍產期急、慢性窒息兒血液中NRBC計數＞10/100 WBC，另外Kovalak等[17]也研究發現，存在胎兒窘迫征象的患兒血NRBC計數達13/100 WBC。為了進一步明確NRBC與新生兒HIE的相關性關系，本文對納入的所有相關文獻進行Meta分析，結果提示合并OR值(95%CI)為 2.88(1.42～4.33)，Z 值為 3.87，P=0.0001，結果表明NRBC與新生兒HIE密切相關。NRBC與不同程度HIE的亞組分析結果也提示：輕度NRBC與重度、中度NRBC與重度相比較，差異均有顯著性意義，但輕度NRBC與中度HIE相比，則無差異，因此說明NRBC的升高與新生兒HIE的程度密切相關。

圍生期窒息新生兒NRBC增高可能與窒息缺氧刺激腎臟分泌促紅細胞生成素增加，進而刺激骨髓和其他造血器官釋放NRBC有關[18]，因而通過外周血NRBC檢測可能起到監測新生兒HIE嚴重程度的作用[19]。但由于本研究納入的文獻數量相對有限，所獲得結論可能具有一定的局限性，為了得到較全面、合理的研究結果，以后需開展大量的大樣本的病例－對照研究，為外周血NRBC計數與新生兒HIE相關性提供較為可靠的理論基礎。