鉑類化療藥物對進展期三陰性乳腺癌的臨床療效及與BRCA基因突變的關系

王楠，李鹍，李惠平，宋國紅，邸立軍，姜晗昉，劉笑然，孔維垚

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142 0

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種特殊亞型，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（pro-gesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性，其發病率約占所有乳腺癌的15%[1]。三陰性乳腺癌具有發病早、侵襲性強、病情進展快和預后差的特點[2-3]，且與激素受體陽性或HER2陽性亞型不同，三陰性乳腺癌無特定的治療靶點，有效的治療方法較少，化療仍是主要的治療方法[4]。三陰性乳腺癌患者乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）或BRCA2的突變率較高。BRCA基因突變可以導致同源重組缺陷，使細胞不能修復斷裂的DNA鏈，BRCA基因突變患者的乳腺癌發病風險明顯升高，且多表現為三陰性[5]。研究表明，作用于DNA的藥物，如鉑類化療藥物、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑對BRCA基因突變的三陰性乳腺癌療效較好[4,6-7]。本研究回顧性分析210例進展期三陰性乳腺癌患者的臨床資料，分析鉑類化療藥物的臨床療效及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年8月北京大學腫瘤醫院收治的進展期三陰性乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經病理活檢確診為進展期三陰性乳腺癌；②美國東部腫瘤協作組體力狀態評分≤2分；③至少接受2個周期的治療或至少進行過1次療效評估；④病灶可測量。依據納入標準，共納入210例進展期三陰性乳腺癌患者，年齡21～75歲，平均發病年齡（49.0±9.4）歲；依據是否接受鉑類化療藥物治療分為治療組（n=86）和對照組（n=124）。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（χ2=3.929，P﹤0.01）；但兩組患者的家族史、病理類型和TNM分期（根據美國癌癥委員會第7版TNM分期標準[8]）等基本臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

治療前，對所有患者進行影像學檢查，且每6～12周進行一次影像學評估，如病情變化隨時進行影像學評估。對照組三陰性乳腺癌患者未接受鉑類化療藥物治療（包括接受紫杉類藥物、蒽環類藥物、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱、抗血管生成藥物等的單藥或聯合治療方案），治療組患者接受鉑類化療藥物治療（卡鉑單藥，卡鉑或順鉑與紫杉類藥物、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱或抗血管生成藥物等的聯合治療方案）。收集兩組患者外周血標本，通過二代測序法檢測患者BRCA基因突變情況。

1.3 觀察指標和評價標準

根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[9]評估三陰性乳腺癌患者的腫瘤緩解情況：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和至少增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小未達PR或增加未達PD。比較兩組患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）和無進展生存時間（progress free survive，PFS），CBR指臨床療效達到CR、PR或SD，至少維持24周的患者所占百分比；PFS指治療開始至PD或由于任何原因而導致死亡的時間。按是否內臟轉移、肺轉移、肝轉移、胸壁轉移、骨轉移、淋巴結轉移（腦轉移患者僅8例，2例接受過鉑類藥物治療，因數據有限，故未作分層分析）對三陰性乳腺癌患者進行分層，比較含鉑類和不含鉑類化療方案的CBR和PFS情況。此外，比較兩組患者中BRCA基因野生型和突變型患者的CBR和PFS情況。

表1 兩組進展期三陰性乳腺癌患者的基本臨床特征

1.4 隨訪方法

采用門診隨訪或電話隨訪對所有三陰性乳腺癌患者進行隨訪，隨訪時間1.7～95.0個月，平均隨訪時間（19.8±18.2）個月，隨訪截止日期為2018年8月31日。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存時間的比較采用Log-rank檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

治療組患者CBR為51.2%（44/86），與對照組患者的47.6%（59/124）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；且治療組患者的中位PFS為6.7個月（95%CI：5.2～8.2），與對照組的 5.8個月（95%CI：4.6～7.0）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。按轉移部位對三陰性乳腺癌患者進行分層分析，結果顯示，含鉑類和不含鉑類化療方案治療后不同轉移部位三陰性乳腺癌患者的CBR和PFS比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表2）。

表2 不同轉移部位三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

2.2 BRCA基因野生型和突變型三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

210例三陰性乳腺癌患者中，治療組29例患者檢測過BRCA基因，其中8例為突變型，21例為野生型；對照組中30例患者檢測過BRCA基因，其中6例為突變型，24例為野生型。治療組中，BRCA基因野生型患者CBR為23.8%（5/21），低于BRCA基因突變型患者的87.5%（7/8），差異有統計學意義（P﹤0.01）；且BRCA基因野生型患者的中位PFS為4.5個月（95%CI：3.2～5.9），短于BRCA基因突變型患者的14.9個月（95%CI：2.8～27.0），差異有統計學意義（χ2=5.609，P﹤0.05）（圖 1）。對照組中，BRCA基因野生型患者CBR為29.2%（7/24），低于BRCA基因突變型患者的83.3%（5/6），差異有統計學意義（P﹤0.05）；BRCA基因野生型患者的中位PFS為4.1個月（95%CI：2.9～5.3），短于BRCA基因突變型患者的6.0個月（95%CI：4.9～7.1），但差異無統計學意義（χ2=2.611，P﹥0.05）（圖2）。

圖1 治療組BRCA基因野生型（ n=21）和突變型（ n= 8）三陰性乳腺癌患者的PFS曲線

圖2 對照組BRCA基因野生型（ n=24）和突變型（ n= 6）三陰性乳腺癌患者的PFS曲線

3 討論

三陰性乳腺癌患者2年內復發率約為36.3%，2～3年的復發率約為27.8%[10]，且術后2～3年是腫瘤細胞的轉移高峰[11]，包括內臟轉移（以肺轉移最為常見[12]，其次為肝轉移，中樞神經系統轉移亦較其他亞型常見）和非內臟轉移（以淋巴結轉移和骨轉移最常見[13-14]）。三陰性乳腺癌患者可同時出現多個器官轉移[15]，首次發病即為多發轉移性的比例達79.2%[12]。本研究中210例三陰性乳腺癌患者的常見轉移部位為淋巴結（44.3%）、肺（32.9%）、骨（22.4%），與上述研究結果基本一致。

BRCA1或BRCA2基因突變與乳腺癌發生發展密切相關[5]，BRCA1基因突變攜帶者在70歲時的乳腺癌累積發病風險約為57%，而BRCA2基因突變攜帶者約為49%[16]。乳腺癌患者三陰性亞型BRCA基因突變頻率高于其他亞型。北京大學腫瘤醫院謝云濤研究小組統計發現，乳腺癌中BRCA1或BRCA2基因突變率為5.3%，其中三陰性亞型最高，為11.2%[17]。研究顯示，有乳腺癌或卵巢癌家族史的乳腺癌患者BRCA基因突變的頻率較高，約為12.7%[18]。BRCA基因突變可以導致同源重組缺陷，使細胞斷裂的DNA鏈修復受阻，對作用于DNA的藥物更敏感[19-22]。

鉑類化療藥物治療晚期乳腺癌有一定的臨床療效，可損傷腫瘤細胞的DNA，進而殺滅腫瘤細胞[23]。因此，鉑類藥物在三陰性，尤其是伴BRCA基因突變的乳腺癌患者中療效更好[23-24]。研究表明，采用鉑類化療藥物進行新輔助化療，可提高BRCA突變患者的病理學完全緩解率，從而延長患者總生存時間[25-26]。TNT研究[7]和 CBCSG006研究[4]結果顯示，含鉑類藥物的化療方案，治療BRCA基因突變的進展期三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率和PFS更優。本研究結果顯示，治療組進展期三陰性乳腺癌患者的CBR和PFS均優于對照組，但差異無統計學意義；治療組BRCA基因突變型患者的CBR、PFS均優于野生型，表明BRCA基因突變的進展期三陰性乳腺癌患者可以從鉑類化療藥物的治療中獲益，但尚需更長時間的隨訪以進一步驗證。此外，鉑類化療藥物的不良反應如骨髓抑制、消化道反應等[4]，是否會影響患者的生存獲益也未明確。本研究結果顯示，鉑類化療藥物在肝轉移患者中的效果較好，但與無鉑類化療方案的臨床療效無差異，鉑類化療藥物的臨床療效與轉移部位是否相關，尚需進一步研究。

綜上所述，鉑類化療藥物一線治療進展期三陰性乳腺癌的臨床療效與其他治療方案無差異，但在有BRCA基因突變的患者中療效較好，因此，無BRCA基因突變的患者中，鉑類化療藥物不是優選方案。