阿帕替尼治療晚期軟組織肉瘤的臨床療效和安全性

左立杰，劉維麗，李蕊，王月華，楊已起，劉錚，依荷芭麗·遲#北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科，北京00

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京1000210

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一類間葉組織來源的惡性腫瘤，可發生于全身及各年齡段，其發病率為（2～3）/10萬，占成年惡性腫瘤的1%，病死率占所有腫瘤相關死亡的2%[1]。世界衛生組織（WHO）將STS分為50多種病理組織亞型，常見的亞型包括多形性未分化肉瘤、胃腸道間質腫瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤和惡性神經鞘瘤等[2]。由于發生部位的差異，不同的病理類型間存在較強的異質性。STS的治療需根據腫瘤的不同病理組織學亞型、分子學特征、病理分期，以及影響預后的因素等，采取包括手術、放療、化療和分子靶向治療在內的個體化治療模式[3]。手術切除是大部分STS患者的標準化初始治療方法，且合理的外科手術是唯一治愈STS的手段[4]。約80%的STS患者術后2年可出現復發及遠處轉移，預后較差，多于8～12個月后死于疾病進展。多柔比星聯合異環磷酰胺化療方案是治療晚期STS的標準一線化療方案[5]。目前，國內尚無公認有效的二線化療藥物及治療方案，如何提高晚期STS患者的二線治療方案的療效成為臨床有待解決的問題[6]。近年來，多種靶向治療藥物不斷應用于進展期STS的治療，并取得了一定的臨床療效，未來分子靶向藥物和免疫治療藥物成為重要的研究方向。腫瘤血管生成是惡性腫瘤發生與發展過程中的關鍵步驟，抑制腫瘤血管生成成為重要的治療策略。阿帕替尼是一種口服小分子血管生成抑制劑，可高度選擇性地抑制血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的酪氨酸激酶活性，抑制VEGFR2介導的下游信號轉導。有研究顯示，阿帕替尼治療晚期STS具有一定的臨床療效，且不良反應總體可控[7]。因此，本研究分析阿帕替尼治療復發難治性STS的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2018年5月北京市朝陽區三環腫瘤醫院收治的晚期STS患者的臨床資料。納入標準：①經病理組織活檢證實為晚期STS；②至少有1個可測量的病灶；③既往接受一線及以上化療方案治療失敗的患者；④美國東部腫瘤 協 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；⑤生存時間≥3個月。排除標準：①合并不可控制的高血壓；②伴有心、肝、腎等多器官功能不全；③合并活動性出血者。依據納入和排除標準，共納入31例晚期STS患者，其中男14例，女17例；年齡15～71歲，≤65歲28例，﹥65歲3例；ECOG-PS評分：0～1分27例，2分4例；病理類型：平滑肌肉瘤6例，滑膜肉瘤4例，脂肪肉瘤3例，纖維肉瘤3例，血管外皮細胞瘤3例，梭形細胞肉瘤3例，橫紋肌肉瘤2例，原始神經外胚層瘤2例，多形性未分化肉瘤2例，惡性外周神經鞘瘤例1例，其他類型2例；原發灶部位：四肢5例，軀干6例，內臟10例，腹膜后7例，頭頸3例；所有患者均存在遠處轉移（肺轉移19例，肝轉移12例，骨轉移8例，腹膜后轉移7例）；腫瘤直徑≥5 cm共13例，﹤5 cm共18例；既往手術史：接受過1次及以上手術治療26例，未接受過手術治療5例；既往是否接受放療：是7例，否24例；治療方案：二線治療22例，三線及以上治療9例；初次口服阿帕替尼的劑量：250 mg 2例，425 mg 19例，500 mg 10例。

1.2 治療方法

所有患者用藥前均評估血常規、尿常規、肝腎功能、凝血功能和心臟功能。口服阿帕替尼250 mg/d、425 mg/d或500 mg/d，持續服用至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，包括血液學不良反應（白細胞減少、血小板減少、貧血）和非血液學不良反應（重度高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血等），將阿帕替尼減量至250 mg/d或停止用藥。服藥期間每天測量血壓1次，每2周復查血常規、尿常規、肝腎功能和心電圖等指標，初次影像學復查時間為服藥后6周，隨后每8周進行影像學復查。采用電話或門診復診等方式進行隨訪，隨訪截止日期為2018年7月31日，中位隨訪時間為18個月（95%CI：3～29）。

1.3 觀察指標和評價標準

依據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[8]評估31例STS患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶最大徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），基線病灶最大徑總和增加≥20%或出現新病灶；病情穩定（stable disease，SD），基線病灶最大徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。12周疾病無進展率=口服阿帕替尼治療時間達12周時疾病無進展例數/總例數×100%，客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。根據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統（CTCAE 4.0）[9]評估所有STS患者的不良反應。評估患者的遠期療效，包括無進展生存時間（progression free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS），PFS指首次口服阿帕替尼至PD或死亡的時間，OS指開始口服阿帕替尼至因任何原因死亡的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

31例STS患者中，0例達到CR，5例達到PR，19例達到SD，7例為PD，ORR為16.1%（5/31），DCR為77.4%（24/31）。

2.2 遠期療效

隨訪至2018年7月31日時，已有24例患者出現PD，7例患者仍持續口服阿帕替尼治療。所有患者的中位PFS為4.6個月（95%CI：1.5～12.0），12周疾病無進展率為64.5%，中位OS為8.0個月（95%CI：3.0～12.0）。（圖1）

2.3 不同臨床特征STS患者PFS和OS的比較

不同性別、年齡和轉移部位STS患者的PFS比較，差異均有統計學意義（χ2=5.226、14.697、3.940，P﹤0.05）；不同ECOG-PS評分、原發灶部位、既往是否手術、既往是否放療、治療方案和腫瘤直徑STS患者的PFS比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。不同性別、年齡、ECOG-PS評分、原發灶部位、既往是否手術、既往是否放療、治療方案、腫瘤直徑和轉移部位STS患者的OS比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表1）

圖1 31例STS患者的生存曲線

2.4 不良反應情況

隨訪期間，31例STS患者發生的1～2級不良反應，包括血液學不良反應（白細胞減少13例），以及非血液學不良反應（高血壓15例，蛋白尿13例，手足綜合征7例，口腔潰瘍8例，出血5例，聲音嘶啞1例）。5例患者因發生3級非血液學不良反應將阿帕替尼劑量減低至250 mg/d，其中2例為出血，2例為蛋白尿，1例為聲音嘶啞。所有患者未發生4級不良反應。

表1 不同臨床特征STS患者的PFS和OS（ n=31）

3 討論

成年STS是一種較少見，且異質性較強的惡性腫瘤，發病率較低，早期治療以手術及局部放化療為主。晚期STS患者生存期較短、預后較差。多柔比星聯合異環磷酰胺化療方案作為一線治療晚期STS的有效率約為35%[10]。目前，對于一線治療失敗的晚期STS患者，國內尚沒有標準的二、三線治療方案。研究顯示，單藥多西他賽作為二線化療藥物治療晚期STS，有效率約為17%[11]。吉西他濱聯合多西他賽是目前應用較多的二線化療方案，吉西他濱在STS的治療中也顯示出了一定的臨床療效[12]。近年來，隨著對STS發病機制的深入研究，分子靶向藥物和免疫抑制藥物越來越多的應用于晚期STS患者，并顯示出了一定的臨床療效，為晚期STS的治療開辟了新方向。PALETTE研究為一項Ⅲ期臨床研究，探討帕唑帕尼二線治療晚期STS的臨床療效，該研究共納入369例既往蒽環類為基礎化療方案治療失敗的轉移性STS（脂肪肉瘤除外）患者，隨機分為帕唑帕尼單藥組和安慰劑組，結果顯示，帕唑帕尼單藥組患者的PFS明顯長于安慰劑組（4.6個月vs 1.6個月，P﹤0.01）[13]。表明帕唑帕尼二線治療轉移性STS患者的效果較好，帕唑帕尼成為美國食品藥品監督管理局批準的第一個用于治療晚期STS的二線靶向藥物。國內一項多中心鹽酸安羅替尼治療STS的Ⅱ期臨床研究結果顯示，患者的12周疾病無進展率為68.42%，達到了主要研究終點，中位PFS為5.63個月[14]。此外，安羅替尼的安全性也較好。2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）口頭報告了一項鹽酸安羅替尼的ⅡB期臨床研究，結果顯示，安羅替尼組患者的中位PFS為6.27個月，明顯長于安慰劑組的1.47個月（P﹤0.01），ORR分別為 10.13% 和 1.33%（P=0.0145），DCR分別為55.7%和22.67%（P﹤0.01）。表明安羅替尼在已有的臨床研究中均顯示出較好的臨床療效，有望成為STS的二線治療方案。

阿帕替尼是一種新型的小分子抗腫瘤血管生成劑，屬于VEGFR2酪氨酸激酶抑制藥。阿帕替尼的主要作用機制是競爭性結合VEGFR2細胞內酪氨酸ATP結合位點，通過阻斷VEGF結合后的信號轉導通路，有效抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移[15]。早在2014年，國家食品藥品監督管理總局就已經批準阿帕替尼用于晚期胃或胃-食管結合部腺癌的三線或三線以上治療。多項研究也已證實，阿帕替尼在肺癌、乳腺癌、肝癌、結直腸癌和卵巢癌等的治療中具有一定的臨床療效[16-17]。Yan等[18]采用阿帕替尼（425 mg/d）治療1例化療失敗的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者的生活質量明顯提高，PFS為3個月。Ji等[19]采用阿帕替尼治療1例晚期血管肉瘤患者，結果顯示，與化療相比，該患者的耐受更好。Zhu等[20]采用阿帕替尼治療31例晚期STS患者的研究結果顯示，DCR為75.0%，中位PFS為4.25個月，中位OS為9.43個月。由此可見，對于一線或一線以上化療失敗的晚期STS患者，采用阿帕替尼靶向治療具有一定治療前景。

本研究結果顯示，31例STS患者的中位PFS為4.6個月，12周疾病無進展率為64.5%；中位OS為8.0個月；此外，性別、年齡和轉移部位可能與STS患者的PFS有關，與Atean等[21]的研究結果相符，表明阿帕替尼在晚期STS患者二、三線治療中療效確切。

本研究結果顯示，31例STS患者接受阿帕替尼治療后，最常出現的不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、白細胞減少、口腔潰瘍和出血等，但這些不良反應多為1～2級，對癥處理后緩解。此外，5例患者因發生3級非血液學不良反應而將阿帕替尼的服藥劑量減低至250 mg/d，給予對癥處理后緩解。所有患者未發生4級不良反應發生及相關性死亡。相關研究顯示，阿帕替尼引起的藥物不良反應，如高血壓、蛋白尿和手足綜合征的早期出現與臨床療效和生存獲益相關[22]，但尚需進一步大樣本、多中心、隨機的臨床研究，以驗證阿帕替尼治療晚期STS后出現不良反應的時間及程度是否與療效及預后相關。

綜上所述，阿帕替尼治療一線及以上化療失敗的晚期STS患者，有一定的臨床療效，且安全性較好，但由于本研究樣本量小，尚需進一步大樣本的隨機對照組研究進行驗證。