5例子宮腺肉瘤病例分析及文獻復習△

邢娟，周穎，申震，張雪芬，吳大保

中國科學技術大學附屬第一醫院/安徽省立醫院婦產科，合肥2300010

子宮肉瘤是一組起源于子宮平滑肌組織、子宮間質、子宮內組織或子宮外組織的惡性腫瘤，根據其起源可分為子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、子宮腺肉瘤及癌肉瘤。其中子宮腺肉瘤較罕見，占子宮肉瘤患者的8%，占子宮惡性腫瘤患者的0.2%[1]。子宮腺肉瘤的病理特征為由良性上皮和惡性間質組成[2]。目前，針對這種罕見腫瘤尚缺乏充分的研究數據。該腫瘤缺乏特異性診斷方法和治療規范。本研究對2010—2017年中國科學技術大學附屬第一醫院診治的5例子宮腺肉瘤患者的臨床資料進行分析，探討子宮腺肉瘤患者的臨床特征、病理特點、治療及預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2017年12月于中國科學技術大學附屬第一醫院診治的5例子宮腺肉瘤患者的臨床資料。5例患者的年齡為15～70歲，中位年齡為58歲；絕經前1例，絕經后4例；絕經時間為4～24年；5例患者均有不規則陰道出血，其中絕經后陰道出血4例，經期延長且月經量多1例；下腹墜痛3例；有下腹部包塊3例。2例絕經患者絕經前有子宮內膜異位癥病史。所有患者術前均進行常規婦科體檢及B超檢查，5例患者B超檢查結果均提示子宮占位性病變。手術前，3例患者行診斷性刮宮，2例患者行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮且病理活檢初步診斷為子宮惡性腫瘤。5例患者均根據術后病理檢查確診為子宮腺肉瘤。參照2009年國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期標準[3]，5例子宮腺肉瘤患者的病理分期分別為Ⅰa期1例、Ⅰb期2例、Ⅰc期2例。

1.2 治療方法

5例患者均行手術治療，其中4例絕經患者行全子宮+雙側附件切除術；1例患者的年齡為15歲，保留卵巢，行全子宮+雙側輸卵管切除術。4例術后補充吉西他濱+多西他賽[1]化療。

1.3 觀察指標及評價方法

統計子宮腺肉瘤患者的臨床特征（年齡、病理分期、腫瘤直徑）、主要輔助檢查、治療方案，分析其病理特點，篩選病理高危因素。所有患者均根據術后病理檢查確診，病理檢查結果中若存在肉瘤過度生長、腫瘤侵犯子宮深肌層、腫瘤細胞異源性分化、淋巴結轉移、脈管浸潤中任意一項則證明存在病理高危因素；臨床特征中腫瘤直徑﹥5 cm、病理分期為Ⅲ～Ⅳ期、年齡﹤18歲納入存在子宮腺肉瘤高危因素范疇。

1.4 隨訪

門診定期復查及電話隨訪至2018年1月，5例子宮腺肉瘤患者中4例未復發；1例無高危因素，門診及電話隨訪1年后失訪。

2 結果

2.1 臨床特征及病理特點

5例子宮腺肉瘤患者術后病理大體可見子宮或子宮頸增大，息肉狀物充滿子宮腔，腫瘤表面較光滑，切面魚肉狀，色灰紅、質脆。顯微鏡下可見腫瘤存在由良性腺上皮及肉瘤間質組成的“袖口”狀結構，以肉瘤成分為主，2例浸潤肌層﹥1/2，2例腫瘤細胞向橫紋肌細胞、軟骨細胞異源性分化。4例行經腹全子宮+雙側附件切除術的患者中，1例患者術后病理提示腫瘤細胞異源性分化，腫瘤直徑為6 cm；2例患者術后病理提示腫瘤侵犯深肌層，腫瘤直徑分別為8、10 cm；1例患者無病理高危因素，腫瘤直徑為5 cm。1例行經腹全子宮+雙側輸卵管切除術的患者，術后病理提示腫瘤細胞異源性分化，直徑7 cm。5例患者中4例存在子宮腺肉瘤高危因素（表1）。

2.2 主要輔助檢查

5例患者均行病理活檢并初步診斷為子宮惡性腫瘤，所有患者均進行糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）檢查，結果均﹤35 U/ml。3例患者進行血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測，結果均﹥200 IU/L（正常值為91～180 IU/L）。5例患者均接受彩超檢查，腫塊邊界清晰3例，不清晰2例；腫塊位于子宮腔4例，位于子宮頸1例；腫塊內部低回聲3例，較高回聲2例。4例患者行磁共振檢查，均未提示存在明顯的子宮外及淋巴結轉移。

表1 5例子宮腺肉瘤患者的臨床特征及病理高危因素

2.3 治療方案

5例子宮腺肉瘤患者中，1例病理分期為Ⅰa期，行全子宮+雙側附件切除術，術后未化療（術后1年未復發，失訪）；2例病理分期為Ⅰb期，其中1例行全子宮+雙側附件切除術且術后行吉西他濱+多西他賽化療3次，1例行全子宮+雙側輸卵管切除術且術后行吉西他濱+多西他賽化療5次；2例病理分期為Ⅰc期，均行全子宮+雙側附件切除術，術后均行吉西他濱+多西他賽化療4次。

3 討論

子宮腺肉瘤是罕見的女性生殖系統惡性腫瘤，惡性程度較低。1974年，Clement和Scully[4]首次將其描述為由良性腺體和惡性間質構成的混合性腫瘤。該病好發于絕經后女性，20世紀70年代至90年代發病達高峰。研究顯示，51.5%的子宮腺肉瘤患者年齡分布在40～65歲，38.4%的患者年齡大于65歲，40歲以下的患者約10%[5]。近年來，該病發病呈年輕化趨勢[6]。本研究顯示，5例子宮腺肉瘤患者中1例患者的年齡為15歲，4例原發于子宮腔，1例原發于子宮頸。

子宮腺肉瘤缺乏特異性臨床表現，主要癥狀為陰道出血（76%）、下腹痛（5%）、子宮脫垂相關癥狀（4%）和陰道分泌物異常（2%），常見體征為腫物脫出至宮頸口或陰道內（53%）、子宮增大（39%）和盆腔包塊（5%）[2]。本研究中5例患者的主訴均有不規則陰道出血，其中3例有下腹部包塊。大多數子宮腺肉瘤患者術前通過婦科體檢、影像學檢查、診斷性刮宮或宮腔鏡檢查可初步診斷為子宮惡性腫瘤，但由于該病的臨床及影像學表現與子宮內膜癌難以鑒別，且缺乏特異性腫瘤標志物，故初步診斷的誤診率較高，確診還需根據術后病理檢查，子宮腺肉瘤的特征性顯微鏡下病理表現為致密的基質細胞環繞腺體形成特征性“袖口”狀結構[7]。病理是否存在腫瘤細胞異源性分化、肉瘤過度生長、深肌層侵犯、淋巴結轉移或脈管浸潤以及腫瘤壞死，是子宮腺肉瘤的病理高危因素[8-9]。10%的子宮腺肉瘤內有橫紋肌細胞、性索間質細胞、軟骨肉瘤成分、脂肪肉瘤成分及平滑肌肉瘤成分等異源性成分，該類高危因素被定義為腫瘤細胞異源性分化。8%無腺體成分的高級腺肉瘤被定義為肉瘤過度生長，部分腫瘤侵犯超過1/2子宮肌層即為深肌層侵犯，還有部分患者存在淋巴結轉移、脈管浸潤和腫瘤壞死等高危因素[10]。腫瘤大體病理病灶可填滿整個子宮腔，甚至可脫出宮頸口，通常為質軟息肉狀物，一般發生于子宮內膜，也可發生于子宮肌層，病灶直徑為1～17 cm，平均直徑為5 cm[2]。本研究中5例患者的腫瘤直徑分別為5、6、7、8、10 cm，平均直徑為7.2 cm，顯微鏡下病理均見特征性“袖口”狀結構。文獻報道，有部分患者因誤診為子宮肌瘤等疾病，接受子宮切除術治療，術后根據病理檢查獲得最終診斷。近年來，建議對考慮子宮內膜病變的患者盡量常規行經陰道超聲檢查[11]，大多數超聲檢查可發現子宮腔有較大范圍實性腫物，形態不規則，邊界不清晰，腫塊內部呈不均質中低回聲；也可行磁共振成像，表現為病灶T1加權成像（T1W1）低信號，T2加權成像（T2W1）不均勻稍高信號，增強掃描后早期明顯強化[12]。結合診斷性刮宮或宮腔鏡檢查取得病理活檢來提高初步診斷的準確率。本研究中5例患者均接受彩超檢查，腫塊邊界清晰3例，不清晰2例；腫塊位于子宮腔4例，位于子宮頸1例。雖然本研究中3例患者術前血清LDH水平升高，但LDH并非是特異性腫瘤標志物。

子宮腺肉瘤的發生可能與子宮內膜異位癥有關[13]，部分膀胱[14]、腎臟[15]及肝臟[16]腺肉瘤患者有子宮內膜異位癥病史。子宮內膜異位癥發展為子宮惡性腫瘤的機制尚不清楚，雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）是目前生物學領域研究抑癌基因染色體位點的重要手段之一，在子宮內膜異位癥的異位內膜組織DNA微衛星研究中，染色體的LOH發生率不容忽視[17]，進而推測LOH在子宮內膜異位癥惡變過程中起重要作用。另外，Bcl-2基因是重要的促凋亡基因，在子宮內膜異位癥組織中Bcl-2蛋白表達缺少周期性變化，可能導致異位內膜抗凋亡能力增強。有研究證實免疫功能受損及慢性炎性反應可促進巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-8及基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），可促使異位內膜細胞發生不典型增生，故免疫功能受損可能是子宮內膜異位癥惡變的癌前病變。子宮內膜異位癥是子宮內膜癌的高危因素，也可能是子宮腺肉瘤的危險因素。Akhavan等[18]曾報道1例乳腺癌患者接受雌激素激動劑他莫昔芬治療10年后發生子宮腺肉瘤的病例，他莫昔芬可能是子宮腺肉瘤的危險因素，但也有研究表明他莫昔芬與子宮內膜癌的發生更緊密[19]。本研究5例患者中即有2例存在子宮內膜異位癥病史。

子宮腺肉瘤缺乏典型的免疫組織化學標志物，最常見的免疫組織化學標志物是CD10（71%）和WT1（79%），雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progestogen receptor，PR）的免疫組織化學染色程度在15%～95%時變化很大，但ER和PR的表達與肉瘤過度生長有關[20]，然而本研究中1例患者肉瘤過度生長但ER、PR表達均陰性，ER和PR作為子宮腺肉瘤特異性免疫標志物尚未得到認可。研究顯示，72%的子宮腺肉瘤患者中可見人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路發生突變[21]，PTEN基因產物蛋白具有脂質磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性，PTEN主要通過其脂質磷酸酶活性作用于AKT下游的靶分子PI3K，阻斷AKT/PI3K通路，從而實現抑癌作用。PTEN基因突變可能是導致子宮腺肉瘤發病的分子機制，可根據該分子機制進行更深入的研究來發掘可能的治療靶點。

子宮腺肉瘤患者以手術治療為主，推薦全子宮+雙側附件切除術[10]。本研究5例患者中4例行全子宮+雙側附件切除術，1例行全子宮+雙側輸卵管切除術。普遍建議對有生育需求、無高危因素（是否有高危因素，需要進行相應的評估）的年輕患者進行相應的評估后可考慮行單純的腫瘤切除術，術后密切隨訪，如術后存在病理高危因素，則在患者生育后行預防性全子宮切除術治療以減少復發和轉移[22]。另外，由于該病淋巴結轉移率非常低（0～6.5%），不推薦行淋巴結清掃，除非有明確的證據表明存在淋巴結轉移[23]。該病的復發和轉移常局限于盆腔、腹腔，遠處轉移率僅為2%。復發和轉移的治療包括手術切除病灶和（或）全身化療，也可以考慮激素治療。特別指出，如復發表現為孤立的病灶，推薦手術切除，適當輔助化療[1]。因放療的并發癥較嚴重且對晚期患者生存率無明顯改善，故不提倡放療。

Clement和Scully[2]的研究顯示，100例子宮腺肉瘤患者的5年生存率為60.2%，中位生存時間為5.9年，約1/3的患者會在10年內復發，故該病需長期隨訪。研究顯示，病理分期、是否存在腫瘤細胞異源性分化、肉瘤過度生長、子宮深肌層侵犯、淋巴結轉移、脈管浸潤及腫瘤壞死等病理高危因素，以及原發腫瘤大小、種族和年齡的差異均影響預后[8]。本研究中5例患者除1例失訪外其他患者均未復發，但由于研究對象較少，尚不能準確評估該病的預后及復發。病理分期為Ⅲ～Ⅳ期、存在任意一項病理高危因素、年齡﹤18歲的患者，術后進行輔助化療可能有效，復發患者除手術及化療外還可聯合貝伐珠單抗治療[24]，但目前尚不建議對子宮腺肉瘤患者行輔助化療[25]。

綜上所述，子宮腺肉瘤為低度惡性子宮腫瘤，發病率較低，但該病缺乏特性腫瘤標志物和臨床表現，誤診率高，目前該病的診斷和治療尚未規范統一。近年來，由于該病發病年輕化導致部分患者喪失生育能力，亟待通過積累和研究更多的病例進行臨床觀察并總結，積極尋找特異性腫瘤標志物，規范診治流程，減少誤診、漏診，根據患者特點制定個體化治療方案。