格拉斯哥評分與腹腔鏡胃癌根治術患者生存時間及臨床病理參數的關系

趙 偉，隋淑鳳，魏光兵，王 康，譚春林，紀明明

(1.西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安，710061；2.海陽市人民醫院)

腹腔鏡輔助胃癌根治術的優勢在于其最小的創傷，如更短的住院時間、更低的并發癥發生率、更輕的疼痛感、美容、更快的術后康復及更好的術后生活質量。最近研究證明了腹腔鏡輔助胃切除術聯合D2淋巴結清掃治療進展期胃癌的可行性與安全性[1]，但目前尚無有效評估腹腔鏡胃癌手術的預后指標。格拉斯哥預后評分(Glasgow prognostic score，GPS)由血漿C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、白蛋白水平決定，作為以炎癥為基礎的預測參數，可作為評估惡性腫瘤手術的預后指標[2-5]。本研究通過分析胃癌患者腹腔鏡手術前GPS與生存時間、臨床病理參數之間的關系，探討GPS對腹腔鏡胃癌手術的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇標準：年齡＞18歲，組織學證實為胃癌，按文獻[1]行胃切除、D2淋巴結清掃術，根治性切除包括腫瘤局部、病變周圍組織，測定術前血漿白蛋白、CRP水平。排除接受圍手術期放化療或其他臟器存在惡性腫瘤、炎癥疾病導致血漿CRP升高的患者。如有其他臟器侵犯，可聯合行其他臟器切除。2012～2017年共納入92例患者，記錄患者可能的預后參數，包括年齡、性別、術前血漿CRP與白蛋白水平、術后腫瘤特征(腫瘤分化程度、淋巴管或脈管浸潤情況)，根據UICC、TNM分期系統進行腫瘤分期，記錄圍手術期并發癥及術后30 d內再次住院的情況，術后通過門診復查、電話等方式進行隨訪，隨訪截至2017年1月。本研究獲得患者知情同意，并經西安交通大學第一附屬醫院倫理會審核通過。

1.2 GPS評分標準 患者同時存在增高的CPR(＞10 mg/L)、低蛋白血癥(＜35 g/L)得分為 2，兩項指標中有1項異常得分為1，兩項指標均正常為0[6]，根據GPS分值分為GPS 0組、GPS 1組與GPS 2組。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。臨床參數與GPS之間的關系采用χ2檢驗，使用Kaplan-Meier法標繪生存曲線，組間差異比較采用log-rank檢驗，多因素分析使用Cox比例風險模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者一般資料 92例患者中男64例，女28例，平均(63.5±11.21)歲，其中 GPS 0組41例，GPS 1組21例，GPS 2組30例。M1分期4例，其中2例局部腹膜轉移行擴大切除術；2例患者經歷孤立肝臟轉移，并行局部切除。隨訪9.5～59.8個月，中位隨訪時間為23.1個月，4例患者失訪，29例患者胃癌復發，死亡53例，35例患者存活至隨訪截止。

2.2 GPS與生存時間、臨床病理參數之間的關系GPS與腫瘤浸潤深度、遠處轉移、脈管浸潤及圍手術期并發癥密切相關，但與性別、年齡、腫瘤分化、淋巴結轉移、Borrmann分型、臨床分期之間差異無統計學意義，見表1。總體生存分析顯示，GPS與總體生存時間顯著相關，GPS 0組、GPS 1組與GPS 2組患者中位生存時間分別為25.4個月、15.3個月與5.8個月(P＝0.016)，見圖 1。

2.3 多因素分析 在單因素分析中，GPS與更差的總生存密切相關(log-rank，P＝0.016)，因此我們使用Cox比例風險模型，通過多因素分析進一步評估GPS與其他臨床病理參數的預后意義。在多因素分析中，我們發現，GPS是一個獨立的預后因素(HR＝1.6，95%CI(1.0-2.4)，P＜0.05)，見表 2。

表1 患者特點及GPS與臨床病理參數之間的關系(n)

續表1

表2 對預后相關因素的多因素分析

3 討 論

Kitano于1994年第一次報道了腹腔鏡輔助胃切除術，Uyama于1999年首次報道腔鏡胃癌切除聯合D2淋巴結切除，隨著腹腔鏡設備的發展及術者手術經驗的積累，腹腔鏡手術適應證已嘗試擴展至進展期胃癌。研究表明，胃癌腹腔鏡手術與開放手術的根治效果、長期療效相當，但目前尚無有效評估腹腔鏡胃癌手術的預后指標。GPS是以全身炎癥為基礎的預測參數，許多研究報道，CRP與其他全身炎癥反應標記物在多種手術及不可手術的癌癥中的預測價值。本研究將GPS用于腹腔鏡胃癌手術患者預后的評估，發現GPS是一個獨立的胃癌預后參數，這與最近的一項Meta分析[5]結論相符。

圖1 GPS與總生存率之間的的生存曲線(Kaplan-Meier)

GPS預測胃癌手術風險及預后的機制尚不清楚。癌癥與炎癥之間的關系首先在19世紀被發現：腫瘤常常出現在慢性炎癥的地方，而炎癥細胞出現在腫瘤的活檢組織中。今天，公認的機制是癌癥促進致腫瘤細胞中炎性細胞因子的釋放[7]。實驗研究顯示，致癌基因可活化多種炎癥因素，包括集落刺激因子、白介素1B、趨化因子受體、蛋白酶，如基質金屬蛋白酶、尿激酶纖溶酶原激動劑及其受體[8]。這些細胞因子與免疫系統相互作用，促進腫瘤產生及腫瘤細胞遷移、增殖、浸潤、播散與轉移[7-8]，癌癥產生促炎癥反應細胞因子誘導CRP，后者為全身炎癥的主要標記物。

在癌癥患者中，已發現全身炎癥與體重減少、代謝亢進、食欲缺乏及預后差正相關，血漿白蛋白參與全身炎癥反應，血漿水平下降是癌癥患者長期生存預后差的因素。GPS作為CRP與血漿白蛋白水平的結合，評分較高提示癌癥患者全身炎癥反應的存在(CRP)及營養狀態下降的進展(白蛋白)，導致更差的生存結局[7]。研究發現，胃癌患者圍手術期并發癥發生率高與術前營養狀態較差相關。本研究中，術前白蛋白水平下降43例(46.7%)，GPS與圍手術期并發癥發生率相關，并且GPS 0組、GPS 1組、GPS 2組患者的中位生存時間分別為25.4個月、15.3個月與5.8個月(P＝0.016)，也與降低的總體生存率相關。GPS應作為癌癥患者常規評估的一部分，通過修訂初始治療方案包括替換營養素、能量，并接受圍手術期治療，以減少術后并發癥的發生或延緩惡病質狀態。

目前GPS與各臨床病理參數之間的關系仍存有爭論。Zhang等[9]報道，胃癌患者修正后GPS分值≥1時，與淋巴管、脈管浸潤密切相關。本研究中，我們發現 GPS與脈管浸潤相關(χ2＝38.89，P＜0.01)，并與腫瘤生物學的侵襲性相關，這與Melling等[2]的研究結果相近。也有學者發現，提高的CRP水平可能與腫瘤大小、遠處轉移、脈管浸潤、淋巴結轉移、腫瘤復發相關，導致預后差[7]。然而最近一篇報道指出，腫瘤位置、腫瘤分化、淋巴脈管浸潤、腹膜浸潤、遠處轉移、TNM分期與GPS之間相關性無統計學意義[3]。此外我們發現，其與增加的圍手術期并發癥發生率明顯相關(P＜0.01)，但并未對具體的并發癥如吻合口漏、切口感染等進行相關研究。

術前GPS的有效預測可能影響胃癌患者術后輔助治療方案的制定。TNM分期、淋巴脈管浸潤等提供的是術后風險評估，但GPS可于術前通過外周血液檢驗輕易獲得，因此有助于術前風險評估。術前分值高的GPS可識別患者處于腫瘤復發、預后差的高風險狀態，可幫助臨床醫生識別高危患者，高度關注這些患者的TNM分期，并開展后期縝密的隨訪及輔助治療。Pan等[10]的研究顯示，根治切除后的輔助化療可延長低分GPS胃癌患者的總生存時間與無病生存時間，但并未體現在高分GPS患者中；這就提示，分值高的GPS患者在積極的治療中獲益甚微。因此，GPS不但可簡單地反映患者的全身炎癥反應，更重要的是可用于預測胃癌患者生存結局及影響個體化治療方案的制定。

總之，我們研究的結果揭示了在胃癌患者中高分值GPS預示較差的總生存時間，術前高分值GPS與臨床病理特征之間存在明顯的聯系，如腫瘤浸潤深度、遠處轉移等，可能成為一個胃癌預后生物指標，應包含在日常術前評估中。我們認為，抗炎因素聯合其他治療措施可能延長胃癌患者的生存時間，后期需要開展大樣本前瞻性研究更好的探索GPS在胃癌患者中的預后作用。