蘆黃顆粒治療動脈粥樣硬化60例

朱 燕，黃 輝，顧萬建，何靜靜，劉福明

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管及外周血管疾病的主要病理基礎。由其引起的心腦血管疾病病死率已居全球首位，因此防治AS已成為社會公共衛生問題。近年來，中醫藥治療AS得到廣泛應用，因其安全性高、不良反應小而深受患者青睞。大量研究證實，AS與頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)、阻力指數(resistance index，RI)、極速成像脈搏波傳導速度(ultrafast imaging pulse wave velocity，UFPWV)、血脂、血液流變性及血清炎癥因子等因素有關[1-6]。本研究通過觀察中藥蘆黃顆粒對上述因素的影響，分析蘆黃顆粒對肝腎陰虛、痰濁瘀阻型AS的臨床療效。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照第6版《超聲醫學》[9]制定的診斷標準：輕度表現為中層增厚，脂質及復合糖類積聚內膜，呈線狀低回聲；重者IMT增厚，內膜欠光滑，頸總動脈IMT>1.0 mm，分叉處IMT>1.2 mm為增厚，IMT>1.5 mm可診斷為斑塊形成。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]及全國高等中醫藥院校規劃教材(第9版)《中醫診斷學》[8]制定的肝腎陰虛、痰濁瘀阻證診斷標準。主癥：頭暈頭痛、胸悶胸痛；次癥：腰膝酸軟、神疲乏力、肢體麻木、口干咽燥、失眠多夢、低熱或五心煩熱。舌紅或紫或舌有瘀斑瘀點，苔少或膩，脈細、滑、澀等。

1.2 納入標準 ①符合AS西醫診斷標準及中醫肝腎陰虛、痰濁瘀阻證候診斷標準；②30歲≤年齡≤80歲；③無影響實驗進行的嚴重合并病；④患者知情并同意。

1.3 排除標準 ①合并心血管、呼吸、消化、神經、泌尿、內分泌系統等嚴重原發性疾病臨床未能有效控制病情者；②正在參加其他臨床試驗或服用其他臨床試驗藥物者；③明確對藥物成分過敏者；④孕婦、哺乳期或近半年有生育要求者；⑤依從性差，不能完成臨床隨診、影響試驗觀察者。

1.4 一般資料 選取2017年3月至2018年3月就診于南京中醫藥大學附屬醫院心內科住院及門診的60例AS患者，采取隨機數字表法將其分為治療組及對照組，每組30例。治療組男17例，女13例，平均年齡(65.33±8.06)歲；對照組男16例，女14例，平均年齡(63.30±7.83)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義(性別：χ2=0.067，P=0.795；年齡：t=-0.991，P=0.326)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予西醫標準化治療，治療周期為8周。①調節血脂藥[阿托伐他汀鈣片(批準文號為國藥準字J20070061，輝瑞制藥有限公司生產，每片20 mg)，每晚1片，口服]降脂穩斑；②抗血小板聚集藥[阿司匹林腸溶片(批準文號為國藥準字J20171021，拜耳醫藥保健有限公司生產，每片0.1 g)，每晚1片，口服]防止血小板形成；③血管擴張劑擴張血管；④β受體阻滯劑降低心肌耗氧量；⑤其他對癥治療。

2.1.2 治療組 在西醫標準化治療基礎上加服中藥蘆黃顆粒(方藥組成：虎杖、漏蘆各30 g，制何首烏20 g，黃精15 g，姜黃、紅花各10 g)，每日1劑，水煎，早晚分服。治療周期為8周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 中醫證候積分及療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]及第9版《中醫診斷學》[8]制定中醫證候積分標準。治療前及治療8周后分別記錄1次，根據臨床表現的輕重程度，主癥(頭暈、頭痛、胸悶、胸痛)由輕到重分別計0、2、4、6分；次證(腰膝酸軟、神疲乏力、肢體麻木、口干咽燥、失眠多夢、低熱或五心煩熱)由輕到重分別計0、1、2、3分，舌象、脈象不計分，僅定性描述。見表1。

表1 肝腎陰虛、痰濁瘀阻證積分標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定療效判定標準。①顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分減少率≥70%；②有效：臨床癥狀、體征均有好轉，中醫證候積分減少率≥30%；③無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分減少率不足30%；④加重：臨床癥狀、體征均有明顯加重，中醫證候積分較治療前增加。中醫證候積分減少率=(治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分)/治療前中醫證候積分×100%。

2.2.2 動脈功能 治療前及治療8周后各檢測1次，于南京中醫藥大學附屬醫院B超室，使用法國聲科Aixplorer超聲診斷儀，內置UFPWV檢查技術，探頭SL10-2，頻率2.0～10 MHz。測量時患者靜息15 min后去枕平臥，分別測量雙側頸總動脈IMT、RI、收縮期起始脈搏波速度(beginning of systolic，BS)、收縮期結束脈搏波速度(end of systolic，ES)。

2.2.3 血脂分析 包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，治療前及治療8周后各檢測1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫藥大學附屬醫院檢驗科進行檢測。

2.2.4 血液流變學指標 包括全血高中低切黏度、紅細胞沉降率，治療前及治療8周后各記錄1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫藥大學附屬醫院檢驗科進行檢測。

2.2.5 炎癥因子 包括血C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，治療前及治療8周后各記錄1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫藥大學附屬醫院檢驗科進行檢測。

2.2.6 安全性指標 監測患者治療前及治療8周后的安全性指標(肝腎功能)，分別采集清晨空腹靜脈血，送至南京中醫藥大學附屬醫院檢驗科進行檢測。

3 結果

3.1 兩組治療前后中醫證候積分比較 兩組治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后中醫證候積分均較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后中醫證候積分差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組中醫證候療效比較 兩組證候療效分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，結合平均秩次可認為治療組療效優于對照組。見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較

3.3 兩組治療前后頸動脈超聲結果比較 兩組治療前雙側RI、IMT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后雙側RI較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組治療前后RI差值明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3.4 兩組治療前后BS、ES比較 兩組治療前雙側BS、ES比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后雙側BS、ES較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后BS、ES差值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后頸動脈超聲結果比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組治療前后動脈彈性比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.5 兩組治療前后血脂水平比較 兩組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后TC、TG、LDL-C較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后HDL-C與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療前后TC、TG、LDL-C差值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

3.6 兩組治療前后血液流變性比較 兩組治療前全血高、中、低切及ESR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后全血高、中、低切及ESR較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后全血高、中、低切及ESR差值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表6。

3.7 兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α水平比較 兩組治療前CRP、IL-6、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α差值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表5 兩組治療前后血脂水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表6 兩組治療前后血液流變性比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表7 兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.8 兩組治療前后安全性指標比較 兩組患者治療后肝腎功能均無異常變化，說明蘆黃顆粒無肝毒性及腎毒性，具有良好的安全性。

4 討論

AS是引發心腦血管疾病的主要原因，也是其發病的病理基礎，由AS引起的心腦血管疾病具有極高的致傷殘率及致死率，因此，早期發現AS并及時防治對降低心腦血管事件的發生率具有重要的臨床意義。

AS往往先于AS性疾病出現臨床癥狀的許多年形成[10]，其早期診斷主要依靠超聲技術，頸動脈位置表淺，是反映全身AS的“窗口”，因此，通過頸動脈超聲測得的RI、IMT、BS、ES可作為監測全身動脈功能的參考指標，能客觀反映AS程度。RI可反映血管彈性及血流阻力，研究發現，RI與AS具有一定相關性[11]。頸動脈IMT增厚作為判斷AS的標志，可較早期地發現AS[12]。除此之外，近年來，新型無創的極速成像技術已應用于臨床，其測得的頸動脈BS和ES可用于判斷血管的彈性程度，是判斷早期AS的敏感指標，較常規的IMT可更敏感、更準確地評價早期AS[13]。黃輝等[14]研究認為，極速成像脈搏波技術可發現IMT尚未增厚的早期AS，且ES的變化可用于評估早期AS的進展。

AS的形成機制有許多假說，血脂異常作為AS的始動因素已成為研究的熱點。以LDL-C或TC升高為主的血脂異常是AS的重要危險因素，FERNNDEZ-FRIERA L等[15]研究發現，LDL-C可作為AS的獨立危險因素，且正常的LDL-C與亞臨床AS有關。TG的升高及HDL-C的降低與AS也有一定的相關性[16]。文獻表明，血漿LDL-C進入血管內皮下層，滯留于血管壁內，被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，最終不斷堆積形成AS斑塊[17]。相關研究發現，降低LDL-C可明顯降低AS性疾病的發生率[18]。HDL-C可將膽固醇逆向轉輸至肝臟，降低血中膽固醇濃度，繼而發揮抵抗AS的作用。

血液流變學是研究血液及其成分在血液流動中的變形性和流動性規律的科學。血液流變性的改變導致微循環的障礙，血液高黏狀態是AS的高危因素。大量研究表明，血液流變性在心腦血管疾病的發生發展過程中起到重要作用。楊云霞等[19]研究發現，AS患者的全血黏度(中切、高切)、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原與正常人相比具有顯著性差異(P<0.05)。姜健等[4]研究表明，血液黏度高切和低切指標的改變在AS發生發展過程中起到重要作用。

炎癥反應貫穿于AS發生發展的全過程，大量炎癥因子參與其中并發揮重要作用。相關文獻表明，多種炎癥因子可作為AS的標志[20]。CRP因其直接誘導AS的發展，可作為心血管疾病的獨立危險因素，較其他細胞因子能更好地預測心血管病的發生。TNF-α參與AS的形成，其促進極低密度脂蛋白生成、降低HDL水平而導致脂質代謝紊亂；也可損傷血管內皮功能，促進血栓形成；并可刺激炎癥因子的生成，直接發揮促炎作用，從而加速AS的發生發展。IL-6在AS組織中呈高表達狀態，其水平與頸動脈內中膜厚度有關，參與AS形成的全過程[21]。

中醫學無AS的病名，但根據其臨床表現可歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風”“脈痹”等范疇。近年來，中西醫結合在防治AS方面取得良好的療效。唐蜀華[22]總結多年臨床經驗，根據中老年人多屬“陽常有余，陰常不足”的體質，認為肝腎陰虛、痰濁瘀阻是AS的主要病機，創立具有滋補肝腎、活血化瘀功效的蘆黃顆粒。方中何首烏、黃精為君，滋養肝腎之陰，又能清熱，可杜血瘀之源；姜黃、紅花通利血脈為臣，化瘀行氣；漏蘆、虎杖為佐，既可清熱解毒，又可入血行瘀。縱觀全方標本兼顧、補瀉兼施，共奏補益肝腎、活血化瘀、清熱解毒之效。現代藥理學研究[23-28]顯示，方中大多數藥物具有調節血脂水平、抗炎、保護血管內皮的作用，對AS患者的防治具有積極意義。

本研究中治療組中醫證候積分、RI、UFPWV、血脂、血液流變學指標及血清炎癥因子水平改善程度均優于對照組(P<0.05)，提示蘆黃顆粒可緩解AS患者的臨床癥狀，改善動脈功能，調節血脂及血液流變性，降低炎癥因子水平，從而延緩AS的進程。研究中兩組IMT治療前后差異均無統計學意義(P>0.05)，這可能與治療周期較短，樣本量較少有關，值得臨床進一步深究。安全性方面，兩組治療后肝腎功能均無明顯異常，提示蘆黃顆粒的安全性較高。

綜上所述，蘆黃顆粒可通過改善AS患者的動脈功能、血液流變性，以及調節血脂、血清炎癥因子水平，延緩AS的進程，且具有良好的安全性，較單純的西醫標準化治療效果更顯著。本研究治療周期較短，納入樣本量較少，對患者遠期療效尚不能做出評價，需進一步研究。