理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩定型心絞痛安全性及有效性的前瞻性、單臂、多中心Ⅳ期臨床研究

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冠心病心絞痛是危害人類健康的重大疾病，多發于中老年人，發病率和患病率逐年增高，已成為導致老年人死亡的最主要原因之一[1]。其中，最為常見的是慢性穩定型心絞痛，指心絞痛的發作程度、發作頻率、性質及誘發因素在數周內無明顯變化[2]。越來越多的基礎和臨床研究表明，中藥治療冠心病心絞痛具有獨特優勢和地位[2-5]。因此，積極探索中藥在治療冠心病心絞痛中的作用及機制，是進一步提高冠心病心絞痛療效的重要途徑之一[6]、理氣活血滴丸是我國自主研發上市的苗藥新藥(新藥證書編號：國藥證字Z20120021)，由大果木姜子、艾片、川芎、薤白組方，功效為溫陽寬胸、理氣活血。主治中醫證屬心陽不足、心血瘀阻的冠心病穩定型心絞痛病人。Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究結果表明，理氣活血滴丸在減輕心絞痛癥狀積分，降低心絞痛疼痛程度、發作次數，縮短心絞痛持續時間，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀具有顯著療效，其療效與復方丹參滴丸相當，且具有較好的安全性。為進一步闡述理氣活血滴丸上市后臨床合理用藥的關鍵問題，于2016年3月—2017年8月開展了此項全國性、大規模、標準化、規范化、多中心Ⅳ期臨床研究，旨在進一步系統闡明理氣活血滴丸在冠心病慢性穩定型心絞痛人群廣泛使用條件下的安全性和有效性，為理氣活血滴丸臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 入組標準：①年齡≥40歲，男女不限；②確診為冠心病慢性穩定型心絞痛病人；③血常規、肝功能、腎功能符合要求；④病人自愿簽署知情同意書。

排除標準：①急性心肌梗死、不穩定型心絞痛；②嚴重心肺功能障礙[紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級≥Ⅲ級]、重度心律失常；③非冠心病性心絞痛，以及未控制的高血壓[收縮壓(SBP)≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)≥100 mmHg]；④同時合并重度神經官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認為干擾客觀評價者；⑤已知或懷疑對本研究藥物過敏者或過敏體質者；⑥準備妊娠、妊娠期、哺乳期婦女、育齡婦女不同意在用藥期間采取避孕措施者。

1.2 研究方法 本研究是一項前瞻性、單臂、多中心的Ⅳ期臨床研究(臨床研究注冊號：ChiCTR-OIC-16008797)，計劃入組2 400例。病人根據年齡、吸煙情況、合并疾病(高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病)以及聯合使用藥物(硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物等)進行分層分析。

1.3 治療方法 理氣活血滴丸，口服，每次10丸，每日3次，連續服用4周。允許伴隨疾病基礎用藥治療，如維生素類、化學調脂藥、阿司匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等。

1.4 觀察指標 篩選期內采集人口統計學資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測血、尿、便常規及肝腎功能、血糖、血脂、心電圖，采用美國西雅圖心絞痛生活質量問卷評價病人生活質量情況；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發作情況和硝酸甘油停減情況；試驗中觀察和記錄不良事件及不良反應，研究藥物和合并用藥的使用情況。用藥180 d后隨訪心血管事件的發生情況。

1.5 療效評價

1.5.1 心絞痛癥狀療效 分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，如心絞痛發作的疼痛程度、發作次數和持續時間。參照表1的標準分別計分，3項得分相加得到心絞痛癥狀總分。

表1 心絞痛癥狀評分標準

心絞痛的療效由心絞痛評分總分的變化情況來判定，分為顯效、有效、無效和加重。顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評分總分下降≥70%；有效：疼痛發作次數、程度及持續時間有明顯減輕，心絞痛評分下降≥30%且<70%；無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評分下降<30%且≥0；加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降<0。

1.5.2 硝酸甘油減停率 分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數和周服用量，由硝酸甘油的使用情況來判定。未用：未服用硝酸甘油者；停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；不變：治療后藥物用量減少不足50%。

1.5.3 心電圖療效 分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變的情況判定。顯效：心電圖恢復至“大致正常”或達到“正常心電圖”；有效：ST段降低者以治療后回升0.05 mV以上，但未達正常水平，在主要導聯倒置T波改變變淺(達25%以上者)，或T波由平坦變為直立，房室或室內傳導阻滯改善；無效：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯倒置T波加深(達25%以上)或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現異位心律、房室傳導阻滯或室內傳導阻滯。

1.6 樣本量 根據Ⅳ期臨床研究國際標準，本研究擬入組2 000例有效病例，按20%脫落率計算，確定樣本量為2 400例。

2 結 果

2.1 人口學資料 本研究于2016年3月—2017年8月在全國41家研究中心共入組2 433例病人，其中安全數據集(SS)2 431例，全分析集(FAS)2 425例，符合方案數據集(PPS)2 173例，脫落183例。詳見表2。入組病例人口學基本信息詳見表3。

表2 入組病例及安全性、有效性分析人群

表3 人口統計學資料(n=2 425)

2.2 依從性 研究用藥全部服用者2 060例(84.95%)，偶爾漏服者221例(9.11%)，未填者32例(1.32%)。未能完成用藥的原因，忘記160例(53.87%)，占到一半以上，不良反應70例(23.57%)，對試驗藥物失去信心11例(3.70%)，患其他疾病3例(1.01%)，其他原因53例(17.85%)。詳見表4。

2.3 療效評價結果

2.3.1 心絞痛癥狀療效 心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，顯效328例，有效410例，有效率(顯效+有效)33.15%；服藥4周后，顯效905例，有效678例，有效率72.45%。分層因素中，是否有介入史，是否使用心肌代謝藥、抗血小板聚集藥、冠狀動脈擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、膽固醇吸收抑制劑對服用4周后的有效率有影響(P<0.05)。而年齡(<65歲或≥65歲)、心率(正常或異常)以及是否合并用藥、疾病、吸煙史、合并用藥等因素對心絞痛癥狀4周后的有效率沒有影響(P>0.05)。詳見表5。

表4 病人用藥依從性情況

表5 心絞痛癥狀4周末有效率分層因素結果

單項心絞痛癥狀中，①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，顯效329例，有效389例，有效率32.20%；服藥4周后，顯效903例，有效488例，有效率63.60%。②心絞痛發作次數：服藥2周后，顯效357例，有效486例，有效率38.41%；服藥4周后，顯效999例，有效565例，有效率72.71%。③心絞痛持續時間：服藥2周后，顯效331例，有效569例，有效率40.43%；服藥4周后，顯效909例，有效582例，有效率68.30%。

2.3.2 硝酸甘油停減率 服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停藥196例(8.10%)，減藥281例(11.60%)，2周停減率59.30%；服藥4周后，停藥495例(20.40%)，減藥218例(9.00%)，4周停減率88.80%。分層因素中，年齡(<65歲或≥65歲)、心率(正常或異常)、是否合并疾病、是否使用心肌代謝藥、鈣離子拮抗劑、葡萄糖苷酶抑制劑、β受體阻滯劑對有效率有影響(P<0.05)。詳見表6。

2.3.3 心電圖療效 服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，顯效287例(11.80%)，有效533例(21.90%)，總有效率52.53%。分層因素中，年齡(<65歲或≥65歲)、吸煙史(不吸煙、已戒煙、未戒煙)、介入史(是或否)、心率(正常或異常)、是否使用心肌代謝藥、冠狀動脈擴張劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑對有效率有影響(P<0.05)。是否有合并用藥、合并疾病、有無吸煙史、合并用藥等分層因素對心電圖療效沒有影響(P>0.05)。詳見表7。

表6 硝酸甘油4周停減率的分層因素結果

表7 心電圖療效4周末有效率的分層因素結果

2.4 不良反應 2 431例病人在治療及治療后180 d的隨訪過程中，出現不良事件494例(20.32%，共報告835例次不良事件)，其中與藥物可能有關的不良事件123例(5.06%，可能與藥物有關的不良事件163例次)，嚴重不良事件7例(0.29%)。其中未服藥前存在的不良事件373次，單用理氣活血滴丸出現的不良事件46次，服用理氣活血滴丸和硝酸甘油出現的不良事件14次，服用理氣活血滴丸聯合其他藥物出現的不良事件775次。主要不良反應中，發生率前幾位的為高密度脂蛋白升高(2.55%)、低密度脂蛋白升高(3.66%)、三酰甘油升高(3.29%)、尿白細胞升高(1.60%)、尿隱血陽性(1.11%)、頭痛(1.19%)、頭暈(1.44%)、高血糖(2.76%)和胃部不適(1.44%)，經停藥或對癥治療后均恢復正常。7例嚴重不良事件均與藥物無關或可能無關，轉歸均為恢復或好轉。

2.5 終點事件隨訪情況 完成180 d隨訪的病例共2 371例(97.53%)，其中，急性心肌梗死40例(1.65%)，溶栓2例(0.08%)，介入20例(0.82%)，進行搭橋手術3例(0.12%)，再住院205例(8.43%)，心力衰竭18例(0.74%)。

2.6 生活質量評估 對生活質量評估從以下6個維度分析，包括生活質量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意程度和疾病認知程度方面，篩選期與治療4周后差異均有統計學意義(P<0.001)。表明理氣活血滴丸能明顯提高病人生活質量。詳見表8。

表8 生活質量問卷得分情況

3 討 論

冠心病在中醫學中屬于“胸痹”“心痛”等范疇，胸痹心痛的主要病機為陽微陰弦、胸陽痹阻，病位在心腎，病性為本虛標實。其本虛主要表現為氣虛血瘀證和氣陰兩虛證，標實則以血瘀證及痰濁痹阻證為多[7-8]。中藥治療冠心病在改善癥狀、減少心絞痛發作方面同樣療效確切且迅速[9-11]。

理氣活血滴丸來源于20世紀70年代貴陽中醫學院邱德文教授對米槁的臨床應用和藥理學研究，將苗族用藥習慣與現代中醫理論相結合，研制了以大果木姜子為主藥，輔以薤白、川芎、艾片組方的理氣活血滴丸，用于治療冠心病穩定型心絞痛。簡而言之，理氣活血滴丸是以大果木姜子辛、溫、無毒，溫通散寒、理氣止痛為君，輔以艾片辛、苦、走竄，通諸竅、散郁火、消腫止痛，增強大果木姜子溫通止痛之功，川芎辛、溫，活血行氣、祛風止痛，薤白辛、苦、溫，通陽散結、行氣導滯。四藥合用芳香溫通、理氣止痛。此外，全部組方為純天然植物藥，不含蟲類藥成分，無異體蛋白過敏反應。

本大型Ⅳ期研究結果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛療效的總有效率為72.45%，硝酸甘油停減率為88.80%，心電圖療效總有效率為52.53%，與既往Ⅱ期、Ⅲ期研究結果一致，表明理氣活血滴丸應用于冠心病穩定型心絞痛較廣泛人群時亦有比較好的療效。在服藥4周后的各項療效指標與服藥2周后相比，均有明顯的提高和改善，說明理氣活血滴丸的療效與服用該藥的療程長短有關，服用時間越長，療效越好。冠心病慢性穩定型心絞痛的藥物治療有兩個主要目的：①預防心肌梗死和猝死等心血管事件，改善生存質量；②減輕癥狀和缺血發作，改善生活質量。因此，慢性穩定型心絞痛人群常聯合服用心肌代謝藥、抗血小板聚集藥、冠狀動脈擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類等多種藥物。本研究亞組分析結果顯示，理氣活血滴丸與冠心病二級預防藥物聯合應用時，心絞痛癥狀改善率均有不同程度的提高，說明理氣活血滴丸與其聯合應用時能夠起到很好的協同作用。此外，本項研究針對冠心病合并高血壓病、血脂異常和糖尿病病人也進行了亞組分析，結果顯示，上述病人在各類合并癥治療的基礎上聯合理氣活血滴丸治療，依然顯示出理氣活血滴丸有較好的療效。說明冠心病合并高血壓病、血脂異常和糖尿病的基礎治療沒有影響理氣活血滴丸的療效。

不良反應方面，發生率較高的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油升高及血糖偏高為老年冠心病病人的常見合并癥，經判斷均與藥物無關。與藥物有關的頭痛、頭暈和胃部不適在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗時亦有發生，沒有發生未預見的不良反應，說明理氣活血滴丸的安全性較好。在生活改善質量方面，無論病人的治療史、服用何種藥物或合并哪種疾病，理氣活血滴丸對病人軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、提高治療滿意程度和對疾病的認知程度等多方面均有很好的改善作用。說明理氣活血滴丸在對冠心病病人改善生活質量方面也有很好的療效，可以改善病人生活質量。

綜上所述，理氣活血滴丸治療冠心病穩定型心絞痛療效好、安全性高，且與冠心病基礎治療用藥具有一定的協同作用，可以提高病人的生活質量，是治療冠心病的較優選擇。