芪參益氣滴丸改善急性心肌梗死后左室重構、心功能療效及安全性的Meta分析

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急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作為一種具有高致殘率和高致死率的心血管臨床綜合征，是當今威脅人類健康的主要疾病之一[1]。盡管現代醫學治療急性心肌梗死的理念和手段不斷進步，療效確切，但醫療實踐中發現，不少規范治療的病人仍不可避免地發生心室重構，最終致心功能進行性惡化，嚴重影響了生活質量及遠期預后。新近研究顯示，中醫藥的加載運用在改善急性心肌梗死后病人心功能、生活質量及遠期預后等方面大有裨益[2]。作為益氣活血類中成藥的代表之一，芪參益氣滴丸近年來越來越多地被運用到急性心肌梗死的防治中，但因缺乏高質量研究證據及療效系統評價文獻的支持，一直未得到廣泛認可。本研究通過對常規西藥加用芪參益氣滴丸治療急性心肌梗死的隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析，系統評價芪參益氣滴丸改善急性心肌梗死后心室重構及心功能療效和安全性，為其臨床應用提供較為可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究設計：RCT。②研究對象：符合急性心肌梗死診斷標準[1]，年齡、性別、病程以及心肌梗死類型、是否行經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療等不限。③干預措施：對照組采用常規西藥干預[符合指南規范[1]，包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、硝酸酯類、他汀類藥物、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等]；試驗組采用常規西藥聯合芪參益氣滴丸(天津天士力公司生產)治療。④結局指標：至少采用下列1項結局指標，包括心臟超聲指標[左室收縮末期內徑(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)]、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)/血清腦鈉肽(BNP)、6 min步行試驗(6MWT)；不良反應及安全性指標(主要包括肝腎功能及血、尿、便三大常規)。

1.1.2 排除標準 未嚴格遵循急性心肌梗死診斷標準納入病例的RCT；干預措施含有同芪參益氣滴丸作用類似的中藥制劑的RCT；動物實驗和機制研究、自身對照、個案報道、綜述等非RCT文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang)、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、PubMed、EMbase。中文檢索詞：“芪參益氣滴丸”“急性心肌梗死”。英文檢索詞：“QiShenYiQi” “acute myocardial infarction”，采用主題詞或自由詞檢索，檢索期限自各數據庫創建至2018年12月，僅限中英文文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價 由兩名研究員獨立瀏覽文獻標題及摘要，剔除明顯不符文獻；詳細閱讀余下文獻，納入合格文獻并評價其質量。質量評價采用Cochrane Reviewer′s Handbook5.1.0提供的評價方法，具體如下：從隨機分組、分配隱藏、盲法(包括對受試者、試驗人員及結局評估員施盲)、資料數據完整度、意向性報告等方面評估納入RCT的質量，分為“Low Risk”“High Risk”“Unclear Risk”3個等級。Low Risk指隨機序列產生、隱藏隨機分配方案及施盲的方法正確且做了詳細描述，或數據資料完整，或無意向性報告及其他偏倚等，表明低偏倚可能；High Risk指方法使用不正確，或數據資料不完整，或存在意向性報告及其他偏倚，表明高偏倚可能；Unclear Risk指未做描述，信息不全難以做出判斷，表明發生偏倚的可能性不明確。若文獻篩選和質量評價過程中出現意見分歧，可通過商討或咨詢第3名研究員來解決。

1.4 資料提取 數據資料由兩位研究員獨立提取并進行交叉檢查后錄入數據提取表。資料內容包括研究者、研究類型、受試者一般特征、干預措施、測量結果等。如資料提取過程中出現意見分歧，可通過商討或咨詢第3位研究員決定。

1.5 統計學處理 運用RevMan5.3.5軟件進行統計學分析，二分類資料與連續變量資料分別采用相對危險度(RR)和加權均方差(WMD)作為效應量，兩者均以95%置信區間(95%CI)表示。首先分析各RCT間統計學異質性，運用χ2檢驗，顯著性水平設定為α=0.1。若無統計學異質性(P>0．1或I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若異質性明顯(P<0．1或I2>50%)，首先仔細分析、查找異質性的來源，去除明確造成結果不一致的研究，必要時行敏感性分析或亞組分析；當異質性來源不明，則采用隨機效應模型或描述性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 根據檢索策略，共檢索出文獻77篇，經嚴格篩選最終納入10篇[3-12]合格文獻，均為中文文獻。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的一般特征

2.2.1 一般情況 10個RCT中共納入受試者1 052例，其中試驗組529例，對照組523例，治療前試驗組與對照組年齡、性別等基線資料具有可比性。6個RCT[3-6，8，12]中受試者行PCI治療，4個RCT[7，9-11]中受試者未行PCI治療。各RCT對照組為單純常規西藥治療，試驗組以常規西藥加用芪參益氣滴丸作為干預措施，療程6周至1年。結局指標中10篇文獻均采用心臟超聲指標(包括LVEF、LVESD、LVEDD)作為評價指標，其中3篇[9-11]僅測量LVEF、LVEDD，2篇[5，8]僅測量LVEF；4篇[4，10-12]采用BNP作為評價指標；2篇[6-7]采用NT-proBNP作為評價指標；2篇[5，10]采用6MWT作為評價指標。此外，有4篇[3，5-7]文獻在研究期間觀察了不良反應及安全性指標。詳見表1。

2.2.2 質量評價 10個RCT中均提及隨機分組，僅5個RCT[3，5，8-10]采用隨機數字表法分組，其余未具體說明分組方法；有2個RCT[3，8]使用雙盲、2個RCT[5-6]使用單盲，均未具體說明設盲對象及手段，其余未描述盲法；有2個RCT[8-9]報道失訪情況，但未做意向性分析；所有RCT均提及分配隱藏。各研究不排除出現各種偏倚可能，文獻質量較低，結果報告需謹慎。

2.3 療效評價的Meta分析

2.3.1 LVEF 10個RCT將LVEF作為評價指標，共計受試者1 052例，各研究結果間存在高度異質性

(P<0.01，I2=85%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫師及儀器設備型號不同有關，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：常規西藥聯合芪參益氣滴丸可進一步改善心肌梗死后病人LVEF，差異有統計學意義[WMD=5.77，95%CI(3.68，7.86)，P<0.01]。詳見圖2。

2.3.2 LVEDD 8個RCT將LVEDD作為評價指標，共計受試者761例，各研究結果間存在高度異質性(P<0.01，I2=91%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫師及儀器設備型號不同有關，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸可有效縮小LVEDD，差異有統計學意義[WMD=-3.46，95%CI(-4.90，-2.02)，P<0.01]。詳見圖3。

2.3.3 LVESD 5個RCT將LVESD作為評價指標，共計受試者497例，各研究結果間有高度異質性(P<0.01，I2=82%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫師及儀器設備型號不同有關，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效地減小LVESD，差異有統計學意義[WMD=-3.37，95%CI(-6.10，-0.65)，P=0.02]。詳見圖4。

2.3.4 BNP/NT-proBNP 4個RCT將BNP作為心功能療效指標，共計受試者275例，各研究間存在高度異質性(P<0.01，I2=91%)，可能與各研究中血清標本抽取的時間、檢測的儀器設備及方法不同有關，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效降低BNP水平，差異具有統計學意義[WMD=-44.96，95%CI(-70.04，-19.87)，P<0.01]。2個RCT將NT-proBNP作為心功能療效指標，各研究間無統計學異質性(P=0.29，I2=10%)，采用固定效應模型。Meta分析結果表明：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效降低NT-proBNP水平，差異有統計學意義[WMD=-61.65，95%CI(-91.77，-31.54)，P<0.01]。詳見圖5、圖6。

2.3.5 6MWT 2個RCT將6MWT作為心功能療效指標，各研究間存在高度異質性(P=0.01，I2=91%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果表明：試驗組與對照組差異無統計學意義[WMD=27.51，95%CI(-15.47，70.50)，P=0.21]。詳見圖7。

表1 納入研究基本情況

注：T為試驗組，C為對照組；結局指標中，①代表LVEF，②代表LVESD，③代表LVEDD，④代表BNP，⑤代表NT-proBNP，⑥代表6MWT；安全性指標中，a代表血常規，b代表尿常規，c代表便常規，d代表肝腎功能

圖2 兩組LVEF值比較的Meta分析

圖3 兩組LVEDD值比較的Meta分析

圖4 兩組LVESD值比較的Meta分析

圖5 兩組BNP值比較的Meta分析

圖6 兩組NT-proBNP值比較的Meta分析

圖7 兩組6MWT值比較的Meta分析

2.4 安全性評價 4篇文獻觀察了療程期間受試者的不良反應及安全性指標。安全性指標主要包括肝腎功能及血、尿、便三大常規等。研究期間均未提示與服藥有關的不良反應，兩組安全性指標治療前后亦無明顯變化。因此，芪參益氣滴丸在實際應用中有較好的安全性。

3 討 論

3.1 納入研究的質量 ①本研究通過嚴格篩選納入10個RCT，僅有5個RCT按照隨機數字表法進行隨機分組；僅有4個RCT提及盲法，但未具體描述實施方法；所有RCT均未描述分配隱藏方案、數據資料完整性以及是否存在意向性報告等，故均存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等多種偏倚可能。②辨證論治乃中醫學之大本大宗，芪參益氣滴丸適用于氣虛血瘀型胸痹，本研究中僅4個RCT報道納入受試者的證型為氣虛血瘀型。③所有研究中僅4篇說明了試驗組芪參益氣滴丸的批號及具體加服時間窗，僅3篇具體描述了試驗設備型號及評價指標的測量方法，各研究的療程時間也不盡相同。上述差異都是研究間統計學異質性的來源，同時，所有研究均不排除各種偏倚可能。本研究中納入文獻的總體質量偏低，影響了本研究結果的可信度及證據強度。

3.2 本研究的指導意義及局限性 AMI是心血管領域具有高致殘率、高致死率的危急重癥，PCI等手術干預是現代醫學治療AMI的重要手段，迅速、有效地開通罪犯血管，挽救病人生命固然重要，但如何逆轉或延緩心室重構、防止心功能惡化等，改善病人遠期預后亦十分重要。中醫學認為AMI屬“真心痛”范疇，素體本虛，精血漸衰，飲食失調，七情內傷等原因導致痰濁、血瘀內生，痰瘀合而為邪，凝著于脈管阻遏氣血運行致心脈痹阻而發病。病機以“本虛標實”為主，心肌梗死后的恢復期更以“本虛為主，而兼實邪”，其中以氣虛痰瘀為要，故治療該病癥關鍵在于益氣活血、化瘀止痛[13]。芪參益氣滴丸組方配伍合理嚴謹，具有益氣通脈活絡之功，現代研究證實[14]：芪參益氣滴丸具有增加冠狀動脈血流量，改善心肌供血和供氧，改善微循環，調脂穩斑，抗血小板聚集，抗炎癥反應，保護血管內皮細胞等作用，在急性心肌梗死后的治療上有著整體調節、作用多靶點等獨特優勢。本Meta研究結果顯示，在急性心肌梗死后的防治中，較單純西藥治療，加用芪參益氣滴丸可一定程度提高LVEF；縮小LVEDD、LVESD；可有效降低BNP/NT-proBNP等與遠期預后相關的實驗室指標。同時，各研究期間未提示服藥引起的不良反應及安全性指標異常。因此，芪參益氣滴丸在臨床應用中有著較好療效及安全性。但限于研究觀察期限較短，對遠期改善病人心功能各項指標、再入院率及心血管終點事件發生率尚無確切證據。此外，由于本研究中納入的文獻質量較低，各研究多數存在異質性及各種偏倚風險，影響了本研究結果的可靠性。這些問題有待于今后基于循證醫學原則和辨證論治的大樣本、多中心、隨機、雙盲RCT的開展，從而為中醫藥防治急性心肌梗死后的療效及安全性提供較為可靠的循證醫學依據。