疏肝法治療高脂血癥療效的Meta分析

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高脂血癥被認為是心血管疾病的主要危險因素，不僅促進動脈粥樣硬化的發展，還可能使心肌梗死的易感性增加[1]。臨床上主要以他汀類藥物治療，但存在肝毒性、肌病、消化道反應、新發糖尿病、神經毒性等不良反應[2]。他汀類降脂藥物目前仍是治療高脂血癥的首選，另一方面，中草藥在中國和其他亞洲國家被廣泛用于治療動脈粥樣硬化性疾病[3]，有研究表明中醫藥能降低高脂血癥病人總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，其作用與他汀、貝特類藥物相似，但不良反應發生率明顯降低[4]。中醫理論中肝功能失常是原發性高脂血癥的重要病機，并起到主導作用[5]。伴隨著人們生活方式的改變，“肝郁”“肝失疏泄”在低齡高脂血癥發病機制中占有重要地位，已有研究者提出“社會生活方式變化-機體功能情緒變化-肝失疏泄-高脂血癥”的發病模式[6]。因此，應用疏肝法治療高脂血癥具有潛在的研究意義。疏肝藥包括柴胡、郁金、香附、川芎、陳皮、木香、枳殼、川楝子、玫瑰花等[7]。本研究旨在評價應用疏肝法治療高脂血癥的療效性及安全性，以期為臨床提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 應用疏肝法治療高脂血癥的臨床隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 研究對象符合以下任一高脂血癥診斷標準：《中藥新藥臨床研究指導原則》《中國成人血脂異常防治指南》《血脂異常防治建議》。

1.1.3 干預措施 試驗組采用疏肝法為主的中藥或中成藥，聯合或不聯合西藥治療；對照組采用西藥、安慰劑或應用非疏肝法的中藥或中成藥治療。

1.1.4 結局指標 ①臨床療效，具體標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C。

1.1.5 排除標準 ①研究對象合并肝、腎、甲狀腺等其他嚴重疾病；②試驗組使用針刺、貼敷等中醫治法；③重復發表的文獻、會議摘要、綜述文獻、所需數據不完整的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、PubMed、EMbase、Cochrane數據庫，檢索時限為自建庫至2018年8月，中文數據庫以“疏肝”“肝”“高脂血癥”“血脂異常”等為主題詞進行檢索；英文數據庫以“liver”“hyperlipidemia”“hypercholesterolemia”“hyperlipoproteinemia”等為檢索詞進行檢索。

1.3 資料提取和質量評價 由兩位研究者獨立進行文獻篩選及資料提取，匯總核對時如遇分歧可討論決定是否納入。采用Cochrane協作網的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。

1.4 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料以優勢比(OR)作為合并統計量，并計算95%的置信區間(CI)，計量資料采用均方差(MD)為效應指標，并提供其95%CI；納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2判斷異質性的大小，若P>0.1，I2<50%，則采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2≥50%，則采用隨機效應模型進行分析。檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖對納入文獻的發表偏倚進行評價。

2 結 果

2.1 文獻篩選及納入情況 通過對各數據庫進行檢索，共檢出881篇文獻，剔除重復文獻216篇，閱讀題目和摘要后剔除532篇，閱讀全文后剔除研究類型及研究對象不符合57篇、干預措施不符合47篇、結局指標不符合10篇、合并其他中醫治療2篇、全文數據缺失7篇，最終納入10篇文獻[8-17]，均為中文，對基本信息進行統計學處理，差異無統計學意義。納入文獻涉及1 222例病人，其中試驗組749例，對照組473例，3項研究采用西藥聯合疏肝中藥或中成藥作為試驗組，7項研究單用疏肝中藥或中成藥作為試驗組，詳見表1。

2.2 方法學質量評價結果 采用Cochrane協作網的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評估。隨機分組方法：所有研究均提及“隨機分組”，但未說明具體隨機方法。盲法：2項研究采用單盲法，1項研究采用雙盲法，其余研究未提及盲法選擇。所有文獻分配隱藏和其他偏倚控制情況均未提及，結果數據完整，選擇性報告研究結果為否。詳見表2。

表1 納入研究的基本信息

注：①代表臨床療效；②代表TC；③代表TG；④代表HDL-C；⑤代表LDL-C

表2 納入研究的偏倚風險評價表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效 7項研究[9-12,14-16]報道了臨床療效，各研究間無明顯異質性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示試驗組臨床治療有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義[OR=2.79，95%CI(1.59，4.89)，P=0.000 3]。詳見圖1。

圖1兩組臨床療效比較的Meta分析

2.3.2 TC 10項研究[8-17]均報道了TC值，各研究間具有明顯異質性(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組TC值顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.58，95%CI(-0.78，-0.37)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2兩組治療后TC比較的Meta分析

2.3.3 TG 10項研究[8-17]均報道了TG值，各研究間具有明顯異質性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組TG值顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.26，95%CI(-0.44，-0.09)，P=0.003]。詳見圖3。

圖3兩組治療后TG比較的Meta分析

2.3.4 HDL-C 10項研究[8-17]均報道了HDL-C值，各研究間具有明顯異質性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組HDL-C值高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.18，95%CI(0.06，0.30)，P=0.003]。詳見圖4。

圖4兩組治療后HDL-C比較的Meta分析

2.3.5 LDL-C 8項研究[8-10，12-16]報道了LDL-C值，各研究間具有明顯異質性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組LDL-C值顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.48，95%CI(-0.75，-0.21)，P=0.000 5]。詳見圖5。

圖5兩組治療后LDL-C比較的Meta分析

2.4 不良反應 在納入的10篇文獻中，9項[8-11,13-17]RCT報道了不良反應的發生情況，試驗組699例病人中發生胃腸道反應13例，對照組423例病人中發生胃腸道反應27例，頭痛、皮疹、肝功能異常各1例，所以試驗組安全性較好。

2.5 發表偏倚 基于TC、TG、HDL-C、LDL-C評價指標繪制漏斗圖(見圖6)，其中HDL-C的圖像較對稱，而TC、TG、LDL-C圖像顯示左右不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚。

圖6 TC、TG、HDL-C、LDL-C結局指標的漏斗圖

3 討 論

高脂血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素[18]。目前臨床上主要以降脂藥物聯合生活方式改變降低血脂，延緩動脈粥樣硬化進程。但是由脂質沉積、血管病變引發的一系列胸悶胸痛、乏力、頭暈、心慌等癥狀不能很好改善，中藥不僅可以改善癥狀，還具有一定的降脂效果。

中醫學認為高脂血癥的病理因素多與“痰”“濕”“濁”“瘀”有關。歷代醫家多由此著手，采用化痰祛濕、活血祛瘀等方法施治。在臟腑辨證方面，則多認為與肝、脾、腎三臟相關。其中肝在高脂血癥臟腑證型轉變中起樞紐作用，被認為是截斷高脂血癥進展的重要部位[19]。肝主疏泄，調暢一身氣機，若肝失疏泄，一則全身氣血津液運行障礙，膏脂轉運失常，聚集血脈造成本病；二則肝郁日久化火，木克脾土，脾失健運，痰濕內生，膏濁壅滯血脈，形成本病。葉天士曾言：“肝和脾升，膽和胃降。蓋膽為中精之腑，能凈脂化濁”，這與現代醫學中的脂質代謝在肝臟中完成的理論相符合[20]。其次，相關研究表明，高脂血癥病人中肝郁脾虛型所占比例最大，多由于現代人生活壓力增大，情志不暢，肝郁日久傷脾造成[21]。因此，應用疏肝法治療高脂血癥是重要的研究方向之一，特別是針對情志不暢、肝木橫犯脾胃者，采用疏肝法治療效果更佳。本研究也顯示了應用疏肝法治療高脂血癥在臨床療效和降低血脂指標TC、TG、LDL-C及升高HDL-C方面優于對照組，且安全性較好。

本研究仍存在一定的局限性，包括納入的RCT研究質量不高、數量有限；納入的各個研究中藥物組成、服藥方法、劑型、療程及對照組藥物的差異使本研究存在不同質情況。這些問題雖然對本研究造成影響，但是本項Meta分析結果仍具有一定的參考價值。

綜上所述，本研究對應用疏肝法治療高脂血癥的有效性進行Meta分析，得出從疏肝角度治療高脂血癥在臨床療效和改善血脂指標方面都有一定效果且安全性良好。本研究受納入文獻質量所限尚需更嚴格的臨床隨機對照研究予以驗證。