止癇湯聯合左乙拉西坦治療首次單藥治療失敗小兒癲癇的臨床研究

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癲癇是一類由神經元異常放電所引起的神經系統綜合征，以反復、刻板、陣發性中樞神經系統功能失常為臨床特征。癲癇的反復發作可致神經元凋亡而造成不可逆的損傷[1]。研究顯示，我國13歲以下兒童和青少年癲癇發病率可達0.53%～0.88%，給家庭和社會造成沉重的精神和經濟負擔[2]。左乙拉西坦(leveti racetam，LEV)是一種新型廣譜抗癲癇的生物堿類化合物，具有作用獨特、起效快、抗癲癇譜較廣、副作用小等特點，可單用或聯合應用于癲癇治療[3]。但當首次一線單藥規范治療失敗，提示抗癲癇藥物治療失敗風險增加，需要積極尋求恰當的治療方案。中醫在癲癇治療中有著悠久歷史，止癇湯由膽南星、鉤藤、陳皮、法半夏、茯苓等十二味中藥組成，具有健脾補中，化痰熄風的功效，在治療小兒癲癇方面具有獨特療效[4]。本研究采用止癇湯聯合左乙拉西坦治療首次單藥失敗小兒癲癇，取得良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2014年12月我院收治的58例首次單藥治療失敗的癲癇患兒，采用隨機數字表法分為單藥組和聯合組。單藥組30例，男17例，女13例；年齡(6.2±2.9)歲；病程(1.2±0.9)年；發作類型：簡單部分性發作(SPS)14例，部分性發作激發全面性發作(SGS)16例。聯合組28例，男13例，女15例；年齡(6.5±3.2)歲；病程(1.3±1.0)年；發作類型：SPS 13例，SGS 15例。兩組性別、年齡、病程、發作類型等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，所有患兒法定監護人均簽署研究知情同意書。

1.2 納入標準 ①符合2001年國際抗癲癇聯盟制定的癲癇及癲癇綜合征相關標準[5]，并經腦電圖檢查確診；②新診斷癲癇一線單藥規則療效不佳或不能耐受的患兒；③無嚴重的器質性疾病；④發作類型適合LEV單藥治療。

1.3 排除標準 ①顱腦血管畸形或顱內占位性病變、顱內感染病變者；②嚴重肝腎功能異常者；③免疫缺陷者；④存在抗癲癇藥物治療禁忌證者；⑤近期使用LEV或止癇湯治療者；⑥中途退出研究者。

1.4 治療方法 單藥組給予LEV片(商品名開浦蘭，比利時聯合化工企業有限公司生產，每片250 mg)治療，詳細告知家長藥物的療效和可能的不良反應，在征得家長同意的情況下，按規則換藥，LEV起始劑量10 mg/(kg·d)，每周增加10 mg/kg，第4周時增加至目標劑量40 mg/kg。聯合組給予止癇湯聯合LEV治療，LEV用藥同單藥組，止癇湯組方：黨參15 g，制膽南星10 g，鉤藤10 g，陳皮10 g，法半夏10 g，茯苓10 g，僵蠶8 g，當歸8 g，吳茱萸6 g，生龍骨(先煎)20 g，生牡蠣(先煎)20 g，炙甘草6 g。每日一袋，溫熱后服用；方劑由課題組成員調整設計，由各醫院中藥房按標準統一煎制，適用兒童濃縮裝袋后發放，并統一培訓服用方法。兩組均治療6個月。

1.5 檢測指標 研究周期內記錄患兒臨床資料，包括發作頻率、神經系統檢查、實驗室檢查結果等。所有病例均進行腦電圖檢查，包括常規清醒腦電圖和睡眠檢測。全部病例進行頭顱磁共振成像(MRI)檢查。所有病例每3個月檢查1次血常規、尿常規、肝功能、腎功能及免疫相關指標。每6個月檢查1次腦電圖(康泰CMS4000型16型腦電圖儀)。通過發作頻率的改變評估LEV單藥或聯合用藥的效用。治療前與治6個月療后所有患兒均接受中國修訂韋氏兒童智力量表(C-WISC)測驗，包括言語測驗及操作測驗[6]。

1.6 療效評定標準 以治療前3個月的平均月發作頻率作為基線發作頻率。按照抗癲癇藥物療效評價標準將治療后發作頻率的改變分為以下 5類。控制：發作減少100%，即無發作；顯效：發作減少75%～99%；有效：發作減少50%～74%；無效：發作減少<50%；加重：發作頻率增加≥25%。癲癇發作降低率=(隨訪后3個月平均月發作頻率—基線發作頻率)/基線發作頻率×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 聯合組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組小兒癲癇腦電圖的改善情況比較 治療6個月后復查腦電圖顯示，聯合組總體癇性放電抑制率為78.57%，單藥組癇性放電抑制率為53.33%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)，但聯合組1例出現癇性放電加重現象。詳見表2。

表2 兩組小兒癲癇腦電圖的改善情況比較

注：兩組總抑制率比較，P<0.01

2.3 兩組認知功能改善情況比較 治療前，兩組C-WISC各項評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，兩組C-WISC各項評分均較治療前有一定改善，其中算術、詞匯、理解、拼物和FIQ評分與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，且聯合組算術、詞匯、理解、拼物和FIQ評分均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患兒認知功能比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與單藥組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組不良反應比較 兩組在治療6個月中均有7例不良反應，但癥狀均較輕微，可自行消失或減弱，未影響治療。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應比較

注：兩組不良反應發生率比較，χ2=0.022，P>0.05

3 討 論

臨床治療癲癇的常用藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等。丙戊酸鈉對癲癇治療效果雖好，但不良反應顯著，易引起雌性激素分泌紊亂，因此不適用于小兒癲癇[7]。研究表明，聯用兩種具有協同作用的藥物，抗癲癇效果往往優于單一藥物治療[8]，但在增加療效的同時也可能加劇藥物副反應[9]。因此，新診斷癲癇仍以單藥治療為主，但如何有效提高首次單藥治療失敗小兒癲癇后續治療效果是臨床需要關注的問題。

LEV為比利時UCB公司研發的乙酰吡咯烷類化合物，具有獨特的抗癲癇作用，且血藥濃度持久，半衰期達6～8 h，一日服藥2次即可。其具體作用機制尚未明確，可能的作用機制：①與腦內突觸囊泡蛋白SV2A的結合有關；②抑制由高電壓引發的海馬CA1區神經元N-型鈣離子通道的激活；③解除負性變構劑鋅和β-carbolines對γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸神經元的抑制，從而間接增強中樞的抑制作用；④阻斷大腦皮層GABA受體下調，提升GABA對神經元回路的抑制作用[10-12]。國外研究顯示，LEV單藥或聯合用藥在治療成人和兒童的部分性發作和全身性發作癲癇過程中均有可靠療效[3]。有明確證據支持LEV是改善癲癇病人神經認知功能的抗癲癇藥物[13]。臨床資料顯示，LEV不但對多種癲癇有較好療效，且耐受性好，不良反應發生率低，癥狀持續短暫，程度多為輕中度[14-15]。但其與傳統抗癲癇藥物一樣，仍不能對所有癲癇發作有效。

小兒癲癇常由于患兒神經系統發育不夠健全，大腦皮層過度異常放電所引起。中醫認為，其由風、火、痰引發，與脾、腎、肝等臟器息息相關[16]。小兒常脾不足，易聚濕生痰，且好食肥甘厚味，夏季多食生冷，久而久之脾陽大傷[17]。中藥止癇湯中黨參可健脾、補中益氣，吳茱萸、陳皮、半夏等可燥濕化痰，鉤藤、僵蠶等可止痙、鎮靜寧神、祛風化痰。全方共奏補中益氣、健脾益肺、化痰熄風之功效，尤其適用于小兒癲癇[18-19]。LEV與止癇湯均為小兒癲癇的理想用藥，單藥應用均無嚴重不良反應。本研究觀察二者聯合用藥對規范一線抗癲癇藥物首次治療失敗的兒童癲癇的后續治療效果及安全性。結果顯示，聯合組與單藥組治療總有效率分別為85.71%和73.33%，聯合組高于對照組，表明聯合用藥可提高臨床療效。結果還顯示，聯合組較對照組癲癇放電抑制率明顯提高，C-WISC中算術、詞匯、理解、拼物和FIQ得分均明顯升高，表明止癇湯聯合LEV治療，可增強抗癲癇效果，并改善患兒認知功能。根據6個月的隨訪，聯合用藥的不良反應和LEV單藥治療相似，主要為嗜睡、頭暈，但癥狀均較輕微，且可自行消退，不影響后期用藥，提示聯合用藥具有較高的臨床安全性。

綜上所述，LEV聯合止癇湯治療首次一線藥物單藥治療失敗的小兒癲癇，臨床療效顯著優于單用LEV，可有效控制癇性發作，抑制癇性放電，改善認知功能，且未增加不良反應情況。但本研究亦存在不足，即隨訪觀察時間較短，而癲癇治療常需持續3～5年，故需要長期的隨訪觀察以完善療效及安全性評價。