現代數學方法與中醫臨床療效評價終點指標選擇思路

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有效性評價是當前中醫臨床干預研究的重點，評價指標和方法學是關系其發展的關鍵。目前中醫臨床療效評價缺乏客觀的終點指標，且方法學研究匱乏，中醫臨床干預終點指標的選擇方法已成為制約中醫藥發展的主要問題。基于終點指標的選擇現狀及選擇依據，引入合理的現代數學方法，使中醫藥的研究數學化、定量化，是解決目前問題的關鍵[1]。

1 中醫臨床療效評價終點指標的選擇現狀及選擇依據

1.1 中醫臨床療效評價終點指標的選擇現狀 終點指標是指對病人影響最大、病人最關注、與病人的自身利益最相關的事件。隨著流行病學及循證醫學的發展，終點指標已成為目前臨床干預評價指標的最佳選擇，正如美國國立衛生研究院替代醫學辦公室的報告所強調：“其療效必須用人們認可的終點指標來加以證實”[2]。但由于目前中醫藥臨床療效終點評價研究較少，導致目前終點指標選擇存在以下兩個方面的問題：第一，對終點指標的特點認識不清，選擇缺乏依據；第二，終點指標選擇缺乏方法學指導[3]。

1.2 中醫臨床療效評價終點指標的選擇依據 明確終點指標的選擇依據是解決終點指標方法學問題的前提和關鍵。終點指標應用于療效評價應遵循臨床療效評價的基本原則，綜合考慮疾病特點、研究目的、干預措施及終點指標特點和數據類型。第一，疾病的特點決定終點指標選擇具有差異性和時序性。不同的疾病擁有不同的發病機制及病理演變過程，故終點指標也存在差異性；疾病本身具有多維性、動態性，同一種疾病所處階段不同，用于驗證臨床療效的結局指標也不同，應根據疾病所處的時間段選擇能代表此階段疾病特點的終點指標。第二，研究目的決定終點指標選取必須體現中醫藥的特點和優勢。中醫臨床療效評價的研究目的在于證明中醫藥干預的有效性，采用不同的終點指標可以得出有效、無效兩種截然相反的結論[4]，故終點指標選取應立足于中醫藥的特點，體現其優勢。第三，干預措施決定終點指標具有多樣性，且敏感性、發生率不同。中醫藥治療是以調整機體功能為核心的復雜干預過程，單一或少數指標難以恰當描述其整體療效，應選取多個終點指標，構建多終點指標的評價體系[5]；干預措施對各終點指標的影響程度不一致，即各指標的相對危險度降低程度不同，應選擇對治療敏感的指標，否則會使不同治療組之間優效性檢驗的敏感度下降；由于干預措施作用于不同的個體，導致個體發生終點指標的情況有很大差異，應避免選擇發生率低的終點指標，否則會增加研究的規模、時間及費用。第四，終點指標的特點和數據類型決定終點指標具有客觀性，且重要性不同。終點指標是對病人影響最大、病人最關注的結局指標，不同的終點指標對病人的重要程度不同，應根據臨床意義選取重要性相對突出的指標；終點指標屬于二分類變量，以是否發生為依據，可客觀判定，具有客觀性。

終點指標選擇既要體現中醫藥特色和優勢，又要綜合考慮其差異性、時序性、敏感性、發生率、重要性和客觀性的特點。由于初選的終點指標數量較多，缺乏特異性，需要運用合理的現代數學方法對初選的終點指標進行量化，明確各終點指標的相對重要程度，優選主次終點指標。

2 現代數學方法在中醫臨床療效評價中的應用

終點評價應用于中醫臨床研究時間較短，選取時多依賴于專家個人經驗，主觀性較強，客觀性不足，難以實現信息的數量化，缺少客觀嚴謹性。現代數學具有清晰、準確的表達優勢，可以彌補終點評價的不足。目前，現代數學方法的主要分支包括模糊數學方法、數理統計學方法、建立數學模型的方法[6]。這些方法雖已應用于中醫臨床療效評價的研究中，但在適用性方面缺乏規范。通過對現代數學方法在中醫臨床療效評價中的應用探討，篩選可用于終點指標優選的現代數學方法。

2.1 現代數學方法

2.1.1 模糊數學方法 模糊數學又名Fuzzy數學，是一種探討和解釋模糊現象的數學方法，通過模糊集合、模糊算子和隸屬函數對事物內部的不確定性進行表達分析，以實現描述的數字化、定量化。目前，模糊數學主要應用于中醫四診信息等軟指標的評價，比如將顯效、有效、無效等不同等級的模糊概念應用于中醫證候的療效評價中以判定疾病的轉歸[7]。如朱小虎[8]運用模糊數學方法對膝骨性關節炎的中醫證候進行客觀量化，初步建立該病的證型識別和療效評價的數學模型。

中醫臨床的主要特點在于辨證論治，其本質就是一個模糊推斷過程，在臨床癥狀、證候演變等方面具有模糊性。辨證論治是中醫臨床療效評價的難點，模糊數學的產生使這一模糊概念得以量化，極大地提高了中醫療效評價的現代化、客觀化水平。但由于目前模糊數學在確定隸屬函數的方法上仍應用主觀經驗法，存在一定程度的主觀性，其本質是模糊意義上的客觀。因此，在中醫臨床療效評價中，模糊數學方法適用于中醫軟指標評價，由于其客觀性和可重復性較低，不適合臨床干預終點指標的評價。

2.1.2 數理統計學方法 數理統計法是以概率論為支撐，對具有數量變化規律的隨機現象進行描述的一種數學方法。中醫藥統計學就是現代數理統計法與中醫藥學相互融合的產物，通過將中醫臨床的研究內容轉化為數據信息，以實現對疾病發生、發展規律描述的數字化。目前中醫臨床研究較常用的方法有Logstic回歸分析和聚類分析法。

Logstic回歸分析是研究觀察結果與影響因素之間關系的一種多元分析方法，通過對各自變量與其共同影響的因變量的關聯分析，找出主次影響因素，分析各因素之間的關系。目前，Logistic 回歸分析常用于干預措施與評價指標的相關性研究、疾病危險因素的研究。如趙晨[9]運用多因素 Logistic 對心源性死亡的危險因素進行分析，得出中醫藥干預強度是心肌梗死病人心源性死亡終點事件的相關因素。該法著重于描述干預措施與終點指標的聯系，得到的是影響終點事件發生的各自變量的權重，無法定量描述終點指標的重要程度，故不適用于終點指標的選擇。

聚類分析是對各指標變量進行歸納分類的一種統計方法，通過對各變量的特征比較，根據其性質的相近程度劃分為不同集合。目前，聚類分析主要應用于中醫證候分布規律、證候標準化及中藥處方規律的研究。如楊曉寰等[10]為探討上呼吸道感染病人抗生素治療前后中醫證型的變化情況，對86例病人治療前后的癥狀進行聚類分析，確定了相關中醫證型的分布。由于聚類分析的結果可以提供多個可能的解，最優解的選擇仍需研究者的主觀分析和判定，具有一定的主觀隨意性，且沒有涉及指標的量化，故不適用于終點指標評價。

2.1.3 建立數學模型方法 數學模型是運用合理的數學方法對客觀事物特征及其內在聯系進行概括和描述的一種數學結構。醫學數學模型就是用數學方程對醫學數據信息進行表達分析，使評價指標描述得以數量化、規范化。目前，數學模型根據權重的賦權方式分為主觀權重賦權法和客觀權重賦權法，其中主流的主觀權重賦權法包括德爾菲法和層次分析法，客觀權重賦權法包括主成分分析法和因子分析法。

2.1.3.1 主觀權重賦權法 德爾菲法又稱專家函詢調查法，是針對所研究的問題采用背對背的通信方式征詢一批專家成員的意見，經過數輪匿名調查，使專家意見趨于集中，以此得到各評價指標的重要程度。目前，德爾菲法主要應用于對治療方案、診斷指標及評價指標的初步篩選。如魏巍等[11]運用專家咨詢法篩選心血瘀阻證的診斷指標，為心血瘀阻證量化的診斷指標提供參考。該法操作方便簡單，適用范圍廣，但由于決策的產生完全依靠專家的主觀選擇，很大程度上受到專家經驗的影響，且實施周期較長，在研究過程中不可避免會有專家脫落現象[12]。

層次分析法是針對復雜的被評價系統，通過要素分解建立一個有序的多層次結構，以此構建判斷矩陣計算特征向量，得到各指標相對于上一層次某指標的優先權重，然后進行加權遞歸，得到該指標對于總體目標的綜合權重，最后再由評價人根據權重大小及經驗選擇最優方案。層次分析法通過對療效指標的連續性分解，適用于對復雜整體的療效評價[13]，尤其是對具有多維性、復雜性的證候指標的研究。如李東濤等[14]運用層次分析法對骨質疏松癥中醫證候療效進行評價，得出此評價方法可以準確地反映骨質疏松癥病人病情的輕重程度。該法在實施過程中對指標進行了數學處理，對各指標之間相對重要程度的分析更具有邏輯性，其信度優于德爾菲法，但由于人為決策因素的影響，主觀因素并未消除。

以上兩種主觀權重賦權法都是基于決策人的知識經驗，通過對指標的主觀重視程度進行賦權，結果存在很大的主觀隨意性，不符合終點指標選擇的客觀性，缺乏指標評價的可信度和效度。

2.1.3.2 客觀權重賦權法 主成分分析法是指從各指標內部的相關性出發，對信息重復、關系復雜的指標變量進行提取歸納，用少數幾個不相關的綜合因子來代替原始信息的一種客觀定權法。該法能充分利用原始數據信息，通過利用主成分模型計算特征值和特征向量來確定權重，整個過程具有很強的客觀性，結果量化準確。目前，主成分分析法已應用于中醫臨床療效的綜合評價，尤其是證候學研究[5]。如趙新秀等[15]運用主成分分析模型對770例類風濕性關節炎病人的主要證型及各證型的診斷標準進行研究。

因子分析法是利用降維的思想，尋找隱藏在指標矩陣內并對指標變量起支配和影響作用的公因子，通過公因子對各指標變量的影響程度來確定指標權重的方法。該法通過建立評價矩陣，計算各指標對公因子的累積貢獻率來定權，累積貢獻率越大，則該指標所占權重越大。目前，因子分析法在臨床療效評價中應用廣泛，用于癥狀指標、證候指標及衛生經濟學指標的評價。如何羿婷等[16]運用因子分析模型對類風濕性關節炎癥狀進行分析，并探討了其結果與中西藥治療療效的關系。

以上兩種客觀權重賦權法均通過客觀信息建立決策矩陣對指標進行賦權，確定各終點指標的權重，數學理論依據客觀可信，避免了評價結果的主觀隨意性。同時，通過權重的大小排序，使指標定量化，比較直觀地反映了各指標的重要程度，可根據權重優選主次終點指標，為建立綜合評價終點指標集合提供有力數學依據。

2.2 現代數學方法在中醫臨床療效評價中的應用 現代數學方法種類較多，且具有各自的優缺點，在中醫臨床療效評價中的應用具有差異性。模糊數學方法存在一定程度的不確定性，客觀性和可重復性較低，主要應用于中醫軟指標的評價；Logistic回歸分析側重于解釋干預措施與終點指標的聯系，常用于干預措施與評價指標的相關性研究及疾病危險因素的研究；聚類分析側重于對指標及變量進行歸類分析，主要應用于中醫證候分布規律、證候標準化及中藥處方規律的研究；德爾菲法立足于專家經驗與共識且操作簡便，常用于對治療方案、診斷指標及評價指標進行初步篩選；層次分析法可以對療效指標進行連續性分解，適合復雜整體的療效評價；主成分分析法和因子分析法由于客觀性強、可定量賦權、適用范圍廣，適合臨床療效綜合評價。

終點指標本身具有客觀性，在進行篩選時還需考慮其重要性，即可進行賦權量化。綜合考慮以上方法，模糊數學方法、主觀權重賦權法存在一定程度的主觀隨意性，不符合終點指標選擇的客觀性，缺乏指標評價的信度和效度；Logistic回歸分析、聚類分析無法對終點指標進行定量分析，缺乏對終點指標的量化，無法定量描述指標的重要性；唯有主成分分析法和因子分析法在一定程度上符合終點指標的客觀性，又可通過計算終點指標權重定量表達各指標的相對重要性，在此基礎上優選主次終點指標具有一定的可信度。

3 基于主成分分析和因子分析的數學模型構建中醫臨床療效評價終點指標的應用

3.1 主成分分析數學模型在心肌梗死中醫臨床療效評價終點指標中的應用 我們前期研究選擇心肌梗死病人1 055例，通過對心肌梗死終點指標的文獻調查初選終點指標評價集合，在此基礎上實施回顧性隊列研究，提供中醫藥干預心肌梗死終點指標的數據信息，引入主成分分析法，結合頻數統計，計算不同時段各終點指標的綜合權重，經過臨床評估，構建心肌梗死中醫藥臨床療效評價的終點指標。結果顯示住院期間主要終點指標為心源性死亡、嚴重心律失常、急性心力衰竭，次要終點指標為心源性休克、梗死后心絞痛。隨訪期間主要終點指標為心源性死亡、心力衰竭、再梗死，次要終點指標為嚴重心律失常、腦卒中、梗死后心絞痛[17]。

通過引入主成分分析法對原始終點指標信息進行綜合匯總，使指標以多化簡，提取了不同時間段及住院期間、隨訪期間的主次終點事件，體現了終點指標的客觀性、定量化、重要性、時序性及發生率的特點。主成分分析法和因子分析法在實際使用過程中存在相通性，兩者均是通過“降維”的思想解決多變量、大樣本的問題[18]。因子分析是主成分分析法的延伸和拓展，可以通過因子旋轉，更利于實際意義的解釋，便于優化分析結果[19]。因此，可引入因子分析法，一方面可驗證基于主成分分析結合頻數統計構建的心肌梗死中醫臨床療效評價終點指標的信度和效度；另一方面還可對構建的終點指標進行優化分析，使其更符合臨床實際；最后還可通過案例的實際應用情況分析主成分分析和因子分析的區別和聯系。

3.2 基于因子分析數學模型構建心肌梗死中醫臨床療效評價終點指標的方法

3.2.1 構建評價矩陣 選擇心肌梗死數據庫中發生終點事件的數據信息，設隊列研究中終點指標個數為i，納入病人例數為m，建立i行m列的矩陣，其中發生賦值為0，未發生賦值為1。

3.2.3 頻數統計 分別統計TK時間段內終點事件的發生次數為fik。

4 結 語

中醫臨床療效評價終點指標選擇缺乏方法學指導，基于終點指標的特點及選擇依據，結合現代數學方法在中醫臨床療效評價中的應用情況，有針對性地選擇主成分分析及因子分析，結合頻數統計，構建綜合得分數學模型，適用于中醫臨床療效評價終點指標選擇。該數學方法使中醫藥臨床療效評價得以客觀化、定量化，有利于中醫藥療效評價的規范化，對促進中醫藥的推廣具有重大意義。