比索洛爾聯(lián)合左旋氨氯地平對(duì)高血壓合并冠心病病人血壓、心率及左心室重構(gòu)的影響

高血壓可直接引發(fā)各種心腦血管疾病，嚴(yán)重危害社會(huì)公共衛(wèi)生安全。據(jù)調(diào)查顯示，由于地方醫(yī)療水平存在明顯差距，人們?nèi)狈?duì)高血壓的防控意識(shí)，導(dǎo)致農(nóng)村高血壓病人死亡率高于城鎮(zhèn)[1]。高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素包括肥胖、高鹽飲食、體育鍛煉缺乏等，同時(shí)在高血壓發(fā)生發(fā)展中生活不規(guī)律、工作壓力大、精神狀態(tài)差等亦具有重要作用。目前，臨床多根據(jù)高血壓分級(jí)采取針對(duì)治療，如對(duì)于輕度高血壓病人，可從控制飲食、改善生活習(xí)慣、加強(qiáng)鍛煉等方面著手，而嚴(yán)重者需長(zhǎng)期應(yīng)用藥物控制血壓[2]。降壓藥物的使用原則為初始采用小劑量，首選長(zhǎng)效制劑，注重個(gè)體化治療。臨床主張24 h平穩(wěn)降壓，其不僅可降低心腦血管事件發(fā)生率，還可緩解臨床癥狀，故24 h長(zhǎng)效制劑既能夠確保24 h內(nèi)平穩(wěn)降壓，減輕靶器官損傷程度，改善病人用藥依從性[3]。比索洛爾與左旋氨氯地平均為24 h平穩(wěn)降壓的理想藥物，均具有療效佳、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。本研究探討比索洛爾聯(lián)合左旋氨氯地平治療對(duì)高血壓合并冠心病病人血壓、心率及左心室重構(gòu)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2016年4月就診于我院的高血壓合并冠心病人135例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組。比索洛爾組45例，男29例，女16例；年齡57～76(66.49±4.27)歲；體重62～78(70.46±2.83)kg；高血壓病程3～10(6.94±1.28)年。左旋氨氯地平組45例，男28例，女17例；年齡58～75(67.05±4.32)歲；體重63～76(69.96±2.83)kg；高血壓病程3～11(7.29±1.62)年。聯(lián)合組45例，男27例，女18例；年齡59～77(68.13±4.29)歲；體重60～77(69.89±2.75)kg；高血壓病程4～10(7.36±1.54)年。3組病人性別、年齡、體重、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，平靜狀態(tài)下，收縮壓(systolic pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(diastolic pressure，DBP)≥90 mmHg，且均合并冠心病(經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%)；②治療依從性佳，能夠嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥；③知曉本研究活動(dòng)內(nèi)容，自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并中度或重度心瓣膜疾病、心功能衰竭、心動(dòng)過(guò)緩、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘等疾病；②存在肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷、心肺功能障礙及腦血管疾病；③肢體活動(dòng)功能障礙；④患有精神疾病或認(rèn)知功能不全，難以配合隨訪。

1.4 方法 3組病人均予以基礎(chǔ)治療，如服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利(山東綠因藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051002)，初始劑量為5 mg/d，根據(jù)血壓控制情況，可酌情增加至10 mg/d，但需在用藥3周后增加劑量。利尿劑呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074)20～40 mg/d，每日2次。在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，比索洛爾組加服比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970082)5 mg/d；左旋氨氯地平組加用左旋氨氯地平(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110012)，初始劑量為2.5 mg/d，2周后調(diào)整至5 mg/d；聯(lián)合組采用比索洛爾與左旋氨氯地平治療，用法用量同比索洛爾組與左旋氨氯地平組。3組病人均持續(xù)治療5個(gè)療程，1個(gè)療程為3個(gè)月。治療期間，所有病人均在醫(yī)生指導(dǎo)下正確用藥，并保持合理飲食與適當(dāng)鍛煉，改善不良生活習(xí)慣。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療5個(gè)療程后，記錄病人血壓、心率及左心室重構(gòu)等指標(biāo)改善情況。

1.5.1 血壓測(cè)量 檢測(cè)病人SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)。檢測(cè)方法：病人測(cè)壓前30 min內(nèi)禁止劇烈運(yùn)動(dòng)、飲咖啡、吸煙，膀胱排空后靜坐休息5 min。保持坐位，脫去右側(cè)衣袖，裸露右上臂，上臂平放于桌面上，與心臟保持同一水平，掌心向上。電子血壓計(jì)袖帶緊縛病人上臂，袖帶下緣距離肘彎上2.5 cm，聽(tīng)診器探頭放置在病人肱動(dòng)脈搏動(dòng)處。快速充氣進(jìn)行測(cè)量，待橈動(dòng)脈波動(dòng)消失后，氣囊內(nèi)壓力升高30 mmHg時(shí)，緩慢放氣(2～6 mmHg/s)；放氣期間聽(tīng)取柯氏音，讀取血壓值，連續(xù)測(cè)量3次，取平均值記錄。

1.5.2 心率檢測(cè) 正常參考值為60～100次/min，病人于測(cè)量人員對(duì)面靜坐，聽(tīng)診器聽(tīng)頭放置在心前區(qū)，記錄1 min心率，取3次平均值。

1.5.3 超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè) 運(yùn)用美國(guó)APOGEE 3500 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)病人左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、相對(duì)室壁厚度(relative chamber wall thickness，RWT)、左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)，探頭頻率為2.5 MHz，于病人胸骨左緣第3肋間檢查，獲取左室標(biāo)準(zhǔn)圖像，測(cè)量左室后壁厚度、舒張末期室間隔厚度、左室舒張末期內(nèi)徑，計(jì)算LVEF、RWT、LVMI。正常參考值：LVEF>50%，RWT≤0.42，男性LVMI≤116 g/m2，女性LVMI≤109 g/m2。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄3組病人治療期間頭痛、眩暈、肢體麻木、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 3組血壓比較 治療前，3組SBP、DBP、MAP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組SBP、DBP、MAP均明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于比索洛爾組與左旋氨氯地平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組血壓比較(±s) mmHg

2.2 3組心率比較 治療前，3組心率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組心率明顯低于治療前，且聯(lián)合組心率明顯低于比索洛爾組與左旋氨氯地平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 3組左心室重構(gòu)比較 治療前，3組左心室重構(gòu)指標(biāo)LVEF、RWT、LVWI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組LVEF均明顯高于治療前，RWT、LVWI均明顯低于治療前，其中聯(lián)合組增高或降低幅度最大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.4 3組不良反應(yīng)比較 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表2 3組心率比較(±s) 次/min

表3 3組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較(±s)

表4 3組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

高血壓已被證實(shí)為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死、心力衰竭、冠心病等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高血壓控制不佳，可通過(guò)影響血管內(nèi)皮功能，引起血管結(jié)構(gòu)與功能變化[5]。同時(shí)多項(xiàng)研究顯示，心血管疾病的發(fā)生與動(dòng)脈血管病變密不可分，動(dòng)脈硬度增加成為冠心病等嚴(yán)重血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈彈性的變化往往早于病理結(jié)構(gòu)改變[6-9]，因此，積極控制血壓，減輕或避免血管結(jié)構(gòu)功能的變化對(duì)預(yù)防血管事件具有重要意義。

目前，臨床主要有5類降壓藥，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，其中利尿劑的作用在于排鈉、利尿，導(dǎo)致體內(nèi)水、鈉處于負(fù)平衡狀態(tài)，進(jìn)而減少血容量，降低心臟血液輸出量，減低血壓[10]。短期應(yīng)用并未明顯改善血容量，血壓控制情況亦不夠理想，在預(yù)防心腦血管疾病方面作用有限，故臨床多應(yīng)用其余4種降壓藥物進(jìn)行血壓控制[11]。長(zhǎng)期單一使用降壓藥物常導(dǎo)致耐受性，而增加劑量可引起不良反應(yīng)，故聯(lián)合應(yīng)用成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合治療能夠?qū)⒏哐獕翰∪搜獕核娇刂圃诶硐氲姆秶鷥?nèi)，藥物聯(lián)合治療可發(fā)揮各自獨(dú)特的降壓效果，且能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，達(dá)到更為顯著的降壓效果[12]。此外，需注意的是，由于多數(shù)嚴(yán)重高血壓病人需長(zhǎng)期用藥，因而在藥物選擇時(shí)應(yīng)遵循平穩(wěn)降壓、效果持久且毒副作用輕的原則，進(jìn)而提高病人用藥依從性。本研究針對(duì)高血壓合并冠心病病人采用比索洛爾聯(lián)合左旋氨氯地平治療，探討兩藥聯(lián)合治療在降低血壓、改善血管結(jié)構(gòu)與功能、減緩疾病發(fā)展方面的作用。比索洛爾屬于β受體阻滯劑，其降壓機(jī)制包括抑制腎素釋放、減少心輸出量、降低交感輸出等，不足之處為長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，掩蓋低血糖反應(yīng)，加重胰島素抵抗。左旋氨氯地平是一種新型的鈣離子拮抗劑，具有強(qiáng)效、持久、平穩(wěn)降壓的效果，但可能導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮[13]。故兩藥聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)：比索洛爾可減輕左旋氨氯地平造成的交感神經(jīng)興奮的副作用，而左旋氨氯地平能夠拮抗比索洛爾導(dǎo)致的外周血管阻力增加。本研究結(jié)果顯示，比索洛爾組與左旋氨氯地平組在降壓、降低心率、抑制左心室重構(gòu)等方面療效相近，但聯(lián)合組明顯優(yōu)于比索洛爾組與左旋氨氯地平組，提示兩藥聯(lián)合治療高血壓合并冠心病可協(xié)同發(fā)揮降壓效果，減低心率，改善心肌收縮力，抑制交感神經(jīng)興奮，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，最終達(dá)到平穩(wěn)降壓、改善心血管結(jié)構(gòu)與功能的目的。

比索洛爾通過(guò)將心臟β受體阻斷，對(duì)心肌收縮力進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而減少心搏出量，致使主動(dòng)脈張力降低，舒張壓下降；對(duì)于心率過(guò)快病人，比索洛爾利用負(fù)性頻率作用，使心臟舒張期延長(zhǎng)，增多主動(dòng)脈向外周的血流量，存留于心舒張期末主動(dòng)脈內(nèi)的血壓減少，亦可降低舒張壓[14-16]。與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比，比索洛爾對(duì)β1受體具有高度的選擇性，可高效結(jié)合心肌β1受體，且未明顯影響氣管β2受體，以免造成支氣管痙攣，預(yù)防呼吸系統(tǒng)不暢。此外，比索洛爾通過(guò)持久改善病人血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)心功能，提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有效延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[17]。氨氯地平生物利用度可達(dá)64%～90%，其半衰期更是長(zhǎng)達(dá)30～50 h。文獻(xiàn)報(bào)道，高血壓引發(fā)心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)不僅來(lái)源于血壓值持續(xù)升高，血壓變異性增大亦可導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生率增加，而氨氯地平作為鈣拮抗劑能夠顯著降低血壓變異性[18]。氨氯地平對(duì)外周血管存在高度的選擇性，可阻斷鈣離子依賴性L型鈣通道，阻止鈣離子由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，致使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量減少，進(jìn)而調(diào)節(jié)大動(dòng)脈順應(yīng)性，促使外周血管與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，血管阻力降低，發(fā)揮強(qiáng)效的降壓作用[19]。另外，由于氨氯地平無(wú)負(fù)性肌力作用，受個(gè)體影響較小，可聯(lián)合其他降壓藥物應(yīng)用，適于治療老年高血壓及合并周圍血管疾病、冠心病等病人。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，氨氯地平在防治心室重構(gòu)、減輕心肌功能障礙等方面亦有顯著效果，這得益于氨氯地平能夠抑制冠狀動(dòng)脈與周圍血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)周圍血管與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，達(dá)到降低血壓，調(diào)節(jié)心肌供血的效果[20]。本研究中3組病人均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅發(fā)生輕微的惡心、眩暈等不良反應(yīng)，未對(duì)研究進(jìn)展造成影響。證實(shí)比索洛爾與左旋氨氯地平有良好的耐受性，同時(shí)顯示兩藥聯(lián)合治療高血壓合并冠心病安全可行。本研究不足之處主要在于缺乏對(duì)病人血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈粥樣硬化程度的觀察，對(duì)兩藥防治冠心病的作用缺乏深入探討，后期可適當(dāng)增加相應(yīng)指標(biāo)，進(jìn)一步探討兩藥聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)防心腦血管疾病方面的價(jià)值。

綜上所述，比索洛爾聯(lián)合左旋氨氯地平治療高血壓合并冠心病療效確切，可長(zhǎng)效、持久降低血壓，減慢心率，延緩或逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，預(yù)防心血管不良事件。