養心定悸膠囊對急性冠脈綜合征合并心律失常病人炎癥因子及血管內皮功能的影響

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急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一組由冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定而導致病變血管出現不同程度的閉塞，從而產生心肌缺血、心力衰竭或心律失常等一系列臨床綜合征[1]。ACS作為一種較為嚴重的心血管疾病，其病人常表現為胸骨后悶痛、氣短等癥狀。心律失常作為ACS病人最為常見的并發癥之一，對病人的預后有較大影響，其中以室性心律失常最為常見[1]。研究表明，在冠狀動脈斑塊的發展過程中與幾種細胞因子的水平高低有較為密切的聯系，例如炎癥因子、血管內皮功能因子等，其對病人的病情發展和預后產生著重要影響[2-3]。王靜等[4]研究表明，對于ACS病人的中西醫結合治療能顯著性提高臨床療效，改善心肌及血管功能。本研究選取140例ACS合并心律失常病人，觀察養心定悸膠囊對病人炎癥因子、血管內皮功能及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月—2017年4月收治的ACS合并心律失常病人140例。入選標準：符合中華醫學會心血管分會對急性冠脈綜合征的相關診斷，且經24 h動態心電圖檢查后均伴心律失常[5]。排除標準：急性ST段抬高心肌梗死病人；心、肝、腎、肺等功能不全；近期接受過溶栓、介入術治療；惡性心律失常；精神疾病；妊娠或哺乳期女性；血液及免疫系統疾病；惡性腫瘤。所有病人均簽署知情同意書且本研究經醫院倫理委員會批準。隨機分為研究組和對照組。對照組70例，男39例，女31例，年齡55～81(72.58±6.59)歲；研究組70例，男41例，女29例，年齡52～83(74.14±5.89)歲。兩組病人在年齡、性別、病程、合并疾病、心律失常類型及心功能分級等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較 例

注：兩組各項比較，P>0.05

1.2 治療方法 兩組病人均給予急性冠脈綜合征的常規西藥治療，包括：氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯類、他汀類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等藥物治療，同時病人保持低鹽低脂飲食、臥床休息。研究組在此基礎上加服養心定悸膠囊(石藥控股集團河北永豐藥業有限公司，國藥準字Z19991082)，每次6粒，每日2次，連續治療4周。

1.3 觀察指標 ①所有病人行24 h動態心電圖檢查，以評價病人心律失常的情況；②采集病人靜脈血5 mL，應用酶聯免疫分析儀(日立7600型)檢測血清炎癥因子白細胞介素6(IL-6)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，參照試劑盒(上海生工生物有限公司)說明書嚴格執行；③采用硝酸還原酶和放射免疫法檢測血漿一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)水平；④常規肝腎功能、血尿常規、電解質變化、血壓監測等；⑤觀察病人不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準 參照衛生部制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》對病人的臨床療效進行判定[6]。顯效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)顯著改善，動態心電圖顯示心律失常次數減少>90%；有效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)有所改善，動態心電圖顯示心律失常次數減少>50%但<90%；無效：臨床癥狀(心悸氣短、胸悶乏力、頭暈失眠等)未改善或加重，動態心電圖顯示心律失常次數減少<50%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療結束后，研究組臨床總有效率為85.71%，顯著高于對照組的78.57%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，χ2=4.257，P=0.041

2.2 兩組病人心律失常情況比較 治療前，兩組病人心律失常情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組病人治療后24 h動態心電圖顯示室性早搏、房性早搏、陣發性心動過速、陣發性房顫、竇性心動過緩的發生次數均顯著降低，且與對照組相比，研究組下降程度更為顯著(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人心律失常情況比較(±s) 次/24 h

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組病人血清炎癥因子TNF-α、IL-6及hs-CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。經過4周治療，兩組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較治療前顯著降低(P<0.05)，并且研究組降低程度更顯著，差別有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組病人血管內皮功能比較 治療前，兩組病人血管內皮功能指標ET-1、NO及vWF比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組ET-1及vWF水平較治療前顯著降低，NO水平顯著升高，且研究組改變更為顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人血管內皮功能比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組病人不良反應比較 治療期間，研究組出現6例不良反應(腹瀉1例，口干2例，惡心1例，食欲下降2例)，死亡1例；對照組出現11例不良反應(腹瀉2例，嘔吐3例，口干3例，食欲下降3例)，死亡3例。研究組的不良反應發生率及死亡率均低于對照組，差異有統計學意義(χ2=6.987，P=0.045；χ2=9.258，P=0.048)。詳見表6。

表6 兩組病人不良反應比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

3 討 論

ACS是各種原因引起冠狀動脈內不穩定斑塊的破裂，形成一定程度的冠狀動脈閉塞，進而導致心肌缺血的臨床綜合征，是臨床中較為常見的心血管疾病，其典型的臨床表位為胸痛，疼痛位置在心前區，可以發散至背部[1]。心律失常是ACS病人最為常見的并發癥和猝死原因。心肌缺血或梗死會導致心臟內電生理的嚴重紊亂，從而出現各種類型的心律失常。ACS伴發的心律失常主要作用機制：①心肌缺血作為ACS病人的基本病理因素，能夠使病人在任何階段發生心律失常。心肌缺血引起細胞膜離子通道的改變，進而使心肌細胞的膜電位發生改變，最終表現為心肌組織電生理特性的改變；②自主神經的功能性改變是ACS心律失常發生的重要調節機制，其與內源性兒茶酚胺的升高有關；③細胞外高K+形成的跨心肌缺血邊緣區的K+濃度差變大也是心律失常的重要原因之一。局部心肌細胞外高K+會引起動作電位和心肌電生理特性等改變[7-8]。

目前，臨床上針對ACS病人常進行分級后采用不同的治療手段，主要包括藥物治療和介入治療兩大類[9]。而藥物治療主要包括抗凝、抗血小板、降脂及改善血管內皮功能等，能夠擴張病人冠狀動脈，改善血管流量等[6]。針對病人心律失常的情況，臨床針對其類型不同常給予β-受體阻滯劑、胺碘酮等抗心律失常藥物治療。對于ACS合并心律失常的病人，治療原發病的同時更應重視心律失常的治療，改善病人預后，同時避免原發病情加重。

中醫認為ACS的發病機制多為本虛標實，本虛以氣虛和陰虛為主，而標識以血瘀和痰濁為主[10]。ACS合并心律失常病人中以氣陰兩虛、氣虛血瘀兩種證型為主，多由心脈失養或氣血虧虛造成的血液運行不暢，表現為胸痛、心悸、氣短等癥狀[10]。根據ACS病人本虛標實的致病特點，應以補氣養血為主，輔以化瘀通脈等法對病人病情進行治療。炙甘草湯為《傷寒論》中治療“心動悸、脈結代”的經典名方，方中以炙甘草為君，益氣滋陰、通利血脈；地黃、人參、阿膠、大棗、麥冬、火麻仁為臣，養血安神、甘溫補氣；佐以生姜、桂枝，溫通血脈、調和脾胃[11]。藥理學研究表明，炙甘草湯具有抗心律失常的作用，能夠影響心肌細胞的生理活動狀態及其動作電位，恢復自主神經功能，減輕心肌再灌注損傷及心律失常的發生，從而對心臟起到保護作用[12-13]。養心定悸膠囊出自《傷寒論》中炙甘草湯的原方，是臨床上常用的治療心律失常、氣虛血少的一種中成藥。前期研究表明，養心定悸膠囊能夠更好地改善不穩定型心絞痛冠狀動脈介入術后病人的中醫證候和心率變異性，降低術后室性早搏的發生頻率[14]。本研究結果顯示，聯合養心定悸膠囊組病人的臨床療效及心律失常改善情況優于對照組，表明養心定悸膠囊同西藥的聯合應用效果較好，相比于單獨西藥的治療能夠更好地提高臨床療效。

炎癥反應在ACS病人中起著重要作用，長期的炎癥反應會導致心肌細胞丟失、收縮功能抑制、室腔擴大、心室壁完整性缺失等，同時炎癥細胞在血管內的浸潤會導致斑塊的破裂，誘發不良心血管事件發生[15]。hs-CRP和IL-6是目前評價全身炎癥反應的特異性指標，該指標與不良心血管事件的發生及術后恢復具有良好的相關性[16]。TNF-α可以促進T細胞產生各種炎癥因子，進而促進炎癥反應的發生。其通過調節心肌細胞內Ca2+的流動，影響心肌細胞膜電位，從而誘發心律失常[3]。本研究結果顯示，兩組治療后炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且研究組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，表明養心定悸膠囊的聯合應用有利于減輕病人體內炎癥反應。張寶田等[17]研究結果顯示，養心定悸膠囊與胺碘酮的聯合應用能夠降低心律失常病人炎癥因子水平。

血管內皮功能作為一項綜合性指標反映各種心血管危險因子及機體修復能力對血管內壁的影響[18]。血管內皮功能障礙易引起冠狀動脈阻力增加、血流量降低、心肌細胞壞死、心肌肥厚等，會導致ACS的進一步惡化。由于血管內皮功能障礙與ACS的發生發展密切相關，因此改善血管內皮功能對ACS的治療及其預后具有重要作用。NO和內皮素(ET)是血管中一對主要的活性物質，在血管床中調節彼此的合成釋放，ET促進內皮細胞NO的合成，NO又對ET引發的血管收縮反應發揮負反饋調節作用，抑制ET合成，這一對血管活性物質的平衡對于對維持正常血管張力起主要作用[19]。vWF參與血小板聚集過程，是血栓性疾病的獨立危險因素，在內皮細胞受刺激或損傷以及集體處于應激狀態時，血漿vWF水平會升高[20]。本研究結果顯示，治療后兩組vWF、ET-1血管內皮功能指標均較治療前降低，而NO較治療前升高，且研究組vWF、NO、ET-1水平改善程度優于對照組，表明西藥與養心定悸膠囊的聯合應用能夠更加有效地改善病人血管內皮功能。

綜上所述，在常規西藥治療基礎上聯合應用養心定悸膠囊能夠顯著改善ACS病人心律失常發生情況，同時降低機體炎癥反應，改善血管內皮功能，降低不良反應發生率。這一結果提示，養心定悸膠囊對于ACS合并心律失常病人的臨床效果顯著，其作用機制可能與降低心肌炎性反應、提高血管內皮功能及微循環有關。但本研究也存在樣本量較小等缺陷，今后應開展更大樣本量、較長隨訪時間的多中心隨機雙盲對照研究，也可在分子水平上進行相關藥理機制的研究。