轉甲狀腺素蛋白在診斷卵巢癌中的價值研究

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浙江中醫藥大學浙江杭州浙江衢化醫院浙江衢州

卵巢癌是全球第五大女性惡性腫瘤[1-2]。在中國隨著人口的老齡化，卵巢癌的發病率呈明顯的上升趨勢[3-4]。卵巢癌好發于圍絕經期女性，發病率位居婦科惡性腫瘤第三位，僅次于宮頸癌和子宮內膜癌[2]，有60%～70%的卵巢癌患者發現患病時已到晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，盡管目前有許多治療方法，但晚期卵巢癌的5年生存率約為30%。據最新統計，美國2014年卵巢癌發病人數為21 980例，死亡為14 270例，5年生存率Ⅰ期高達90%，而且絕大部分完全通過外科手術徹底治愈[1]。因此，早期診斷卵巢癌是目前最為關注的熱點問題和迫切解決的臨床問題。近幾年有許多研究發現血清人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)和癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)的聯合檢測大大提高了對卵巢癌的診斷，尤其HE4相對于CA125對早期卵巢癌的診斷顯示出較高的敏感性及特異性[5-7]。最近有學者研究發現轉甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)在卵巢癌的早期診斷及分期中扮演著重要的角色[8]。本文就TTR在婦科卵巢癌診斷中的價值與HE4及CA125進行一個系統的研究。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性收集自2012年1月至2018年4月在浙江衢化醫院婦科因附件包塊住院并手術的患者286例，同時收集2018年3月在本院體檢的婦女205例，其同時滿足：年齡在40～70歲之間；因附件包塊而行腹腔鏡或經腹手術確定系卵巢來源腫瘤；術后均有病理確定診斷；正常對照組需年齡匹配；剔除資料不完整及年齡不符合者；最后入選146例系術后確定卵巢來源腫瘤，其中卵巢惡性腫瘤106例，良性腫瘤40例；體檢健康女性50例。分別收集其年齡，術前血清TTR(μg/mL)、HE4(pmol/L)及CA125(IU/mL)水平，再根據國際婦產科聯盟(FIGO)2014中卵巢惡性腫瘤的臨床手術病理分期將其分為早期卵巢癌組(Ⅰ～Ⅱ期)40例和晚期巢癌組(Ⅲ～Ⅳ期)66例，卵巢良性腫瘤40例設為卵巢良性腫瘤組，50例年齡匹配且體檢正常的婦女設為正常對照組。在196例研究對象中，平均年齡在早期卵巢癌組為(48.55±4.28)歲、晚期卵巢癌組(51.65±2.72)歲，卵巢良性腫瘤組(47.30±6.83)歲，正常對照組(48.20±5.94)歲，各組年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 TTR和HE4及CA125的檢測方法

血清中的TTR及HE4水平用電化學發光免疫法測定，設備為上海羅氏診斷公司的Cobas 800 e602，試劑均有羅氏公司提供。HE4水平截斷值：140pmol/L，范圍：15～ <1 500pmol/L，如果≥1 500pmol/L，則按照試劑規定規范指令，自動稀釋后再次測定；CA125測定采用傳統的放射免疫法，截斷值：35IU/mL，檢測范圍：0～35IU/mL。

1.3統計學方法

2結果

2.1不同組間的TTR和HE4及CA125的表達情況

卵巢良性腫瘤組與正常對照組的TTR和HE4水平比較差異均無統計學意義(均P>0.01)，其他各組間的TTR、HE4及CA125水平比較差異均有統計學意義(均P<0.01)，見表1。

表1 不同組間的TTR和HE4及CA125表達水平的比較結果

(轉下表)

(轉上表)

組別 例數(n) TTR(μg/mL) HE4(pmol/L) CA125(IU/mL) 卵巢良性腫瘤組 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68正常對照組 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t 1.193 0.664 5.391P 0.373 0.171 0.000晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57卵巢良性腫瘤組 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68t -13.814 10.457 6.687P 0.000 0.000 0.000晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57正常對照組 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t -16.485 11.752 7.662P 0.000 0.000 0.000早期卵巢癌組 40 125.73±47.32 168.00±159.11 97.55±62.86晚期卵巢癌組 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57t 2.325 -8.468 -6.236P 0.007 0.000 0.000

2.2不同期別的TTR和HE4及CA125的卵巢癌ROC曲線

在不同期別卵巢癌ROC曲線下，早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)AUC顯示：HE4(0.969)>TTR(0.963)>CA125(0.810)；晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)AUC顯示：HE4(1.000)>CA125(0.999)>TTR(0.794)，均P<0.01，見圖1、圖2。

早期卵巢癌診斷的理想截斷值：TTR為214.50μg/mL，HE4為100.50pmol/L，CA125為35.50IU/mL)；晚期卵巢癌診斷的理想截斷值：TTR為210.00μg/mL，HE4為267.00pmol/L，CA125為105.00IU/mL。

2.3 TTR、HE4和CA125及其聯合檢測在不同期別卵巢癌中的診斷價值

在各理想截斷值下，早期卵巢癌診斷的敏感性：HE4>TTR>CA125>TTR+HE4>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125；特異性：TTR+HE4=TTR+CA125>TTR=HE4>CA125=TTR+HE4+CA125；約登指數：HE4>TTR+HE4>TTR>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125>CA125。晚期卵巢癌診斷的敏感性：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR+HE4>HE4>TTR；特異性：HE4=CA125=TTR+HE4=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR；約登指數：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>HE4>TTR+HE4>TTR，見表2。

圖1早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)ROC曲線

Fig.1 ROC of early ovarian cancer(Ⅰ-Ⅱ)

圖2晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)ROC曲線

Fig.2 ROC of advanced ovarian cancer(Ⅲ-Ⅳ)

表2 不同檢測方法在各期別卵巢癌中的診斷價值

3討論

3.1 CA125對卵巢癌的診斷價值

CA125一直都是臨床醫師公認的診斷卵巢癌的敏感指標，但因其較低的特異性導致診斷準確率下降。CA125聯合多普勒彩色經陰道超聲是目前推薦的卵巢惡性腫瘤首選的篩查診斷方法[9-11]。本研究發現CA125在正常對照組、卵巢良性腫瘤組及卵巢惡性腫瘤組，各組間差異均有統計學意義(均P<0.01)，但其診斷的敏感性及特異性在早期卵巢癌分別為82.50%和53.37%，約登指數僅為0.33，表明其臨床早期診斷卵巢癌的準確率較低；但對晚期卵巢癌的診斷敏感性及特異性均較高，分別為98.50%和100.00%，而此時理想的診斷截斷值已經由35.50IU/mL上升至105IU/mL，這表明提高截斷值可提升晚期卵巢癌的診斷敏感性及特異性，亦表明CA125水平可用于卵巢惡性腫瘤的分期預判，這完全符合多年來大量的研究結果[5-6]。

3.2 HE4對卵巢癌的診斷價值

HE4又名WFDC2，其基因的cDNA最早是由Kirchhoff等1991年首先從附睪的上皮細胞遠端分離出來的蛋白，HE4可篩查出正常人群中100%的漿液性腫瘤、89%的子宮內膜腫瘤，且其敏感性達72.9%、特異性達95%，顯示其優于CA125的臨床價值[12]。本研究發現HE4在卵巢癌相對于卵巢良性腫瘤及正常對照組其表達均明顯升高，尤其診斷早期卵巢癌的敏感性、特異性及約登指數整體上均較高，分別為87.50%，95.00%和0.83，而此時理想截斷值為100.5pmol/L，對早期卵巢癌診斷較CA125顯示出較高的敏感性及特異性，同國外研究[5，13]亦相符。

3.3 TTR對卵巢癌的診斷價值

TTR又稱前白蛋白(prealbumin，PA)，是一種由4個相同亞基組成的四聚體，每個亞基包括127個氨基酸，由肝臟分泌的一種轉運蛋白，TTR可以準確地反映機體內在蛋白的合成情況[14]，是臨床用來反映機體營養狀況的敏感指標。TTR曾在早期被廣泛運用于臨床評價惡性腫瘤的術前及術后營養狀態。有研究證實晚期卵巢癌TTR明顯下降，提示機體即將處于或已經處于惡液質狀態[15]。本研究發現TTR表達水平在早期卵巢癌組分別與晚期卵巢癌組、卵巢良性腫瘤及正常對照組的任意一組的比較中均有顯著性差異(均P<0.01)，其AUC為0.963，其診斷早期卵巢癌的敏感性(84.40%)、特異性(95.00%)及約登指數(0.79)均較高，但在晚期卵巢癌其敏感性及特異性均下降，表明晚期卵巢癌患者的營養狀態嚴重干擾了診斷的特異性，說明TTR是一種完全可以作為診斷早期卵巢癌敏感的腫瘤標志物之一。

3.4 TTR和HE4及CA125不同方式聯合檢測對卵巢癌的診斷價值

國外有學者將TTR聯合載脂蛋白A(apolipoptrotein A1，apoA-1)和轉鐵蛋白(transferin，TF)來診斷卵巢癌，結果發現TTR聯合apoA-1和TF診斷卵巢癌的敏感性及特異性分別為92%和94%，其AUC為0.980[16]。近期有研究發現單獨用CA125來診斷早期卵巢癌的敏感性及特異性均較低[17]。近10年來血清HE4聯合CA125被認為是目前最為敏感的早期診斷卵巢癌的指標[5-6，11]，但亦受多種因素的干擾[18-19]。本研究發現，TTR聯合HE4、TTR聯合CA125增加了早期卵巢癌診斷的特異性，但卻大幅度降低了診斷的敏感性，然而可明顯增加晚期卵巢癌診斷的敏感性及特異性。若將TTR和HE4及CA125三者聯合，相反并未增加卵巢癌診斷的敏感性及特異性，反而降低了早期卵巢癌診斷的敏感性，這與國內研究[20]相符合，進一步表明TTR可能是一個相對獨立的診斷早期卵巢癌的指標。

綜上所述，TTR和HE4一樣可作為診斷卵巢癌的指標，尤其在診斷早期卵巢癌方面具有與HE4一樣的診斷價值，TTR可能是一個獨立的診斷早期卵巢癌的有效指標，但其臨床理想截斷值的確定有待進一步大樣本多中心的研究確定。