舒芬太尼與丙泊酚靜脈復(fù)合麻醉對宮頸癌患者免疫功能的影響

楊海峰，瞿玉蓮

(臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院，浙江臺(tái)州317502)

宮頸癌是婦科的一種常見腫瘤，其發(fā)病率與病死率均較高。據(jù)有關(guān)資料顯示，宮頸癌在25～35歲女性的發(fā)病率出現(xiàn)明顯的上升趨勢，嚴(yán)重影響女性患者的生命健康[1-2]。宮頸癌的有效治療方法之一是手術(shù)治療，但是手術(shù)的實(shí)施會(huì)給患者帶來創(chuàng)傷及疼痛等不適，因此要為患者制定手術(shù)方案，選擇合適的麻醉方法。由于疾病及化療對身體的影響，患者免疫功能降低，且由于麻醉及手術(shù)等刺激，患者的免疫功能也受到不良影響，可增加患者術(shù)后并發(fā)癥的可能及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。諸多研究顯示不同的麻醉方式對于腫瘤患者術(shù)后免疫功能具有不同的影響[5-7]。舒芬太尼是臨床應(yīng)用中最強(qiáng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛的效價(jià)約為芬太尼的5～10倍，具有鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、安全范圍廣、作用的持續(xù)時(shí)間長、且蓄積可能小等特點(diǎn)[8]，丙泊酚是一類超短效靜脈麻醉藥，具有起效快、蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)[9]。本研究擬通過探究舒芬太尼復(fù)合丙泊酚對子宮頸癌患者免疫功能的影響，為宮頸癌患者手術(shù)麻醉方案的選擇提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究選取了2015年2月至2017年12月在臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院擇期接受手術(shù)治療的130例宮頸癌患者作為研究對象。患者年齡為35～62歲，平均(47.61±5.34)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為18.65～26.94kg/m2，平均(23.05±1.61)kg/m2。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)，研究對象的宮頸癌分期為Ⅰa期72例，Ⅰb期58例；根據(jù)ASA分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級85例，Ⅱ級45例；根據(jù)病理分型：腺癌21例，鱗癌109例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為對照組和觀察組，各65例，兩組患者在年齡(t=0.756,P>0.05)、BMI(t=1.255,P>0.05)、FIGO分期(χ2=0.498,P>0.05)、ASA分級(χ2=1.665,P>0.05)、病理分型(χ2=0.057,P>0.05)等一般資料比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均自愿簽訂知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患者確診為宮頸癌[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)過放化療治療者；②有免疫系統(tǒng)的疾病患者；③合并其他感染者；④有激素用藥史；⑤有高血壓或心臟病者；⑥有本研究用藥禁忌癥者。

1.3方法

兩組患者均于術(shù)前禁食禁水。進(jìn)入手術(shù)室后，對患者進(jìn)行靜脈通道建立，并且監(jiān)測心電圖(electrocardiogram，ECG)、心率(heart rate，HR)、血壓(blood pressure，BP)及動(dòng)脈血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。

麻醉誘導(dǎo)：吸氧后給予咪達(dá)唑侖注射液(國藥準(zhǔn)字H10980025)0.03～0.05mg/kg靜脈注射；靶控輸注舒芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20054172)0.4μg/kg(觀察組)或芬太尼(國藥準(zhǔn)字H42022076)4μg/kg(對照組)，丙泊酚(進(jìn)口藥品注冊證號：H20060288)1.2～2.0mg/kg；待患者睫毛反射消失后，給予羅庫溴銨(注冊證號H20130486)0.6mg/kg。

麻醉維持：①觀察組，以丙泊酚4～10mg·kg-1·h-1和舒芬太尼0.3μg·kg-1·h-1；②對照組，以丙泊酚4～10 mg·kg-1·h-1和芬太尼3μg·kg-1·h-1。兩組按照以上劑量靜脈輸注進(jìn)行麻醉維持，并每30min給予注射0.2mg/kg羅庫溴銨。手術(shù)完成前30min停止芬太尼、舒芬太尼用藥，完成前5min停止給予丙泊酚。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及VAS評分

分析兩組患者手術(shù)用時(shí)、追加的鎮(zhèn)痛藥物用量、術(shù)中的高血壓與低血壓的發(fā)生率、睜眼用時(shí)、拔管用時(shí)。其中高血壓符合2010版《中國高血壓防治指南》中關(guān)于高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。低血壓判定標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓和(或)舒張壓較術(shù)前降低>20mmHg[12]。采用視覺模擬評分(VAS)對患者拔管后2h、6h、1d和2d時(shí)的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評價(jià)：評分范圍為0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛度越明顯。

1.4.2應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)

于手術(shù)前和手術(shù)后2h，以及術(shù)后第1、3、7天采集研究對象的肘靜脈血用于檢測白介素-6(interleukin-6，IL-6)、皮質(zhì)醇、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，其中皮質(zhì)醇的檢測采用免疫熒光法，IL-6、TNF-α水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法。采用上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司的試劑盒，各項(xiàng)操作均嚴(yán)格依據(jù)說明書完成。

1.4.3細(xì)胞免疫指標(biāo)

于手術(shù)前和手術(shù)后2h，以及術(shù)后第1、3、7天采集研究對象肘靜脈血檢測T淋巴細(xì)胞的亞群。術(shù)后第1、3、7天采血時(shí)間均為上午10時(shí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1手術(shù)相關(guān)指標(biāo)

觀察組患者術(shù)中藥物追加率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)；兩組手術(shù)用時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組睜眼用時(shí)及拔管用時(shí)均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

組別 例數(shù)(n)藥物追加手術(shù)用時(shí)(min)睜眼用時(shí)(min)拔管用時(shí)(min)對照組6514(21.54)123.21±20.1925.43±6.4836.22±9.05觀察組653(4.62)119.51±24.6817.62±5.7427.74±7.13t/χ28.1880.9367.2745.934P0.0040.3510.0000.000

2.2VAS評分情況

觀察組患者術(shù)后2h、6h、1d和2d時(shí)的VAS評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

組別 例數(shù)(n)術(shù)后2h術(shù)后6h術(shù)后1d術(shù)后2d對照組652.44±0.433.13±0.482.74±0.511.93±0.35觀察組651.89±0.322.37±0.292.05±0.331.41±0.20t8.27310.9269.15810.400P0.0000.0000.0000.000

2.3手術(shù)前后應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)

兩組患者術(shù)前皮質(zhì)醇、IL-6、TNF-α水平比較均無明顯差異(均P>0.05)。術(shù)后2h時(shí)，對照組與觀察組TNF-α水平均低于術(shù)前(t值分別為3.51、1.59,均P<0.05)，皮質(zhì)醇、IL-6水平均高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(皮質(zhì)醇：t值分別為8.79、3.96,均P<0.05；IL-6：t值分別為8.79、3.96,均P<0.05)。術(shù)后第3天時(shí)皮質(zhì)醇、IL-6、TNF-α開始恢復(fù)，至第7天時(shí)與術(shù)前比較無明顯差異(均P>0.05)。同時(shí)，觀察組術(shù)后2h與術(shù)后第1、3天TNF-α水平均低于對照組(t值分別為2.04、2.55、2.13，均P<0.05)，皮質(zhì)醇、IL-6水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(皮質(zhì)醇：t值分別為3.67、8.04、3.32，均P<0.05；IL-6：t值分別為2.34、6.45、5.92，均P<0.05)。經(jīng)重復(fù)測量方差分析發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇、IL-6、TNF-α水平在組間、時(shí)間點(diǎn)及交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較

注：組間表示重復(fù)測量各指標(biāo)在相同時(shí)間點(diǎn)的組間兩兩比較的方差分析；時(shí)間點(diǎn)表示重復(fù)測量各指標(biāo)在各組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)間的兩兩比較的 方差分析；組間·時(shí)間表示重復(fù)測量各指標(biāo)在組間和時(shí)間點(diǎn)間的兩兩比較的方差分析；a組內(nèi)與術(shù)前相比，均P<0.05；b組間比較，均P<0.05。

2.4細(xì)胞免疫指標(biāo)情況

術(shù)前兩組細(xì)胞免疫各項(xiàng)指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較均無明顯差異(均P>0.05)；術(shù)后兩組患者的細(xì)胞免疫各項(xiàng)指標(biāo)均呈現(xiàn)先降后升的趨勢，觀察組在術(shù)后第7天基本恢復(fù)至術(shù)前水平，但是對照組仍低于術(shù)前水平(t值分別為3.02、10.56、4.93、2.12、1.36，均P<0.05)，且術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的上述指標(biāo)觀察組均高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。經(jīng)重復(fù)測量方差分析發(fā)現(xiàn)，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞在組間、時(shí)間點(diǎn)及交互作用均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)情況

注：組間表示重復(fù)測量各指標(biāo)在相同時(shí)間點(diǎn)的組間兩兩比較的方差分析；時(shí)間點(diǎn)表示重復(fù)測量各指標(biāo)在各組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)間的兩兩比較的方差分析；組間·時(shí)間表示重復(fù)測量各指標(biāo)在組間和時(shí)間點(diǎn)間的兩兩比較的方差分析；a組內(nèi)與術(shù)前相比，均P<0.05；b組間比較，均P<0.05。

3討論

據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)展中國家，宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率僅次于乳腺癌，死亡率僅次于乳腺癌與肺癌[13]。手術(shù)治療作為宮頸癌早期的主要治療方法，比放化療更具優(yōu)勢，但是由于手術(shù)給患者造成外源性創(chuàng)傷，加之術(shù)后的劇烈疼痛，患者會(huì)出現(xiàn)全身的應(yīng)激反應(yīng)，對患者的免疫屏障功能及結(jié)構(gòu)的完整性、吞噬細(xì)胞活性及數(shù)量、正常組織體液內(nèi)的抗微生物因子的含量造成影響，從而使免疫系統(tǒng)功能受到抑制。此外，術(shù)后的神經(jīng)內(nèi)分泌改變、疼痛等也會(huì)對患者造成免疫抑制[14-15]。

3.1患者的術(shù)中情況及鎮(zhèn)痛效果

本研究中觀察組患者術(shù)中藥物追加率、睜眼用時(shí)及拔管用時(shí)均明顯低于對照組(均P<0.05)；觀察組患者術(shù)后2h、6h、1d和2d時(shí)的VAS評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。可見芬太尼的麻醉持續(xù)時(shí)間比舒芬太尼短。芬太尼是一類阿片受體激動(dòng)劑，舒芬太尼是其衍生物，其親脂性是芬太尼的多倍，起效時(shí)間在2～3min，更容易透過血腦屏障，起效更快，作用時(shí)間更長，鎮(zhèn)痛效果更好，有利于術(shù)后患者的蘇醒和恢復(fù)。

3.2患者的應(yīng)激反應(yīng)情況分析

在機(jī)體受到外界的有害刺激時(shí)就會(huì)啟動(dòng)自我防護(hù)機(jī)制產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)使得機(jī)體的垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的終末皮質(zhì)醇激素升高，其升高的程度與機(jī)體受影響的程度有關(guān)，與刺激強(qiáng)度呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系[16]。在本研究中，兩組研究對象的皮質(zhì)醇均為先升后降，說明手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)了皮質(zhì)醇水平的升高，但是觀察組升高的程度比對照組低，舒芬太尼更能緩解患者的應(yīng)激反應(yīng)。TNF-α與IL-6參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，TNF-α具有抗感染及免疫調(diào)節(jié)的作用，兩組患者術(shù)后均有所降低，但是對照組降低更明顯，兩組術(shù)后7天時(shí)均恢復(fù)。而IL-6則是機(jī)體免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)主要的細(xì)胞因子，與組織損傷密切相關(guān)，IL-6術(shù)后升高，反映出手術(shù)給患者帶來的組織損傷[17]。

3.3患者的免疫功能變化情況

T細(xì)胞在細(xì)胞免疫功能過程中發(fā)揮著重要的作用，CD3+T細(xì)胞是成熟T淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志；CD4+T細(xì)胞則是輔助性T淋巴細(xì)胞，對于吞噬細(xì)胞所介導(dǎo)的機(jī)體的抗感染功能具有增強(qiáng)作用，并且可增強(qiáng)B細(xì)胞所介導(dǎo)的機(jī)體的體液免疫；CD8+T細(xì)胞是一種抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞，可以特異性的直接殺滅靶細(xì)胞。由于機(jī)體免疫功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，T淋巴細(xì)胞各亞群的百分比相對固定，尤其是CD4/CD8比值，其降低代表機(jī)體免疫功能下降。研究證明，手術(shù)和麻醉誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)能抑制患者的免疫功能[18]。并且，不同的麻醉藥物、方法和麻醉深度對免疫功能狀態(tài)的影響差別較大[18-19]。進(jìn)一步的研究表明，手術(shù)和麻醉誘導(dǎo)的免疫抑制與細(xì)胞免疫功能失調(diào)相關(guān)[20]。本研究結(jié)果中，術(shù)后兩組研究對象的細(xì)胞免疫各項(xiàng)指標(biāo)均出現(xiàn)下降，表明術(shù)后早期患者的免疫功能受到抑制，推測可能與手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛引起患者應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞凋亡速度加快有關(guān)。各個(gè)觀察組的免疫細(xì)胞在術(shù)后第7天基本恢復(fù)至術(shù)前水平，但是各個(gè)對照組的免疫細(xì)胞仍低于術(shù)前水平(P<0.05)，且術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的上述指標(biāo)觀察組均高于對照組(P<0.05)，表明術(shù)后觀察組患者的免疫功能恢復(fù)更快，推測原因可能是舒芬太尼與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用，能夠加速患者術(shù)后麻醉平面恢復(fù)的速度，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。

可見，舒芬太尼復(fù)合丙泊酚對子宮頸癌患者的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼復(fù)合丙泊酚，更利于患者術(shù)后蘇醒及恢復(fù)，并有效緩解手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)，從而降低應(yīng)激創(chuàng)傷產(chǎn)生的免疫抑制效應(yīng)。