兒童及青少年卵黃囊瘤的臨床病理分析

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廣州市婦女兒童醫療中心廣東廣州廣州軍區廣州總醫院廣東廣州

卵黃囊瘤(yolk sac tumor)，又稱內胚竇瘤(endodermal sinus tumor)，是一種分化為胚胎卵黃囊、尿囊和胚胎外間葉的生殖細胞腫瘤，是嬰幼兒睪丸最常見的腫瘤，60%～70%在3歲以前發病。卵黃囊瘤分為兩型，單純型卵黃囊瘤常發生在<2歲的嬰幼兒，混合型卵黃囊瘤常見于成人。本文收集廣州市婦女兒童醫療中心2007年6月至2017年6月的發生于不同部位的兒童卵黃囊瘤191例，年齡0～18歲，就臨床病理特征進行回顧性分析，并結合文獻復習。

1材料與方法

1.1研究對象

收集廣州市婦女兒童醫療中心2007年6月至2017年6月的卵黃囊瘤例191例(其中含會診病例)。患者診斷年齡≤18歲，全部病例經組織病理學診斷，并經三位醫師復查。所有病例分為0～4歲、5～8歲、9～14歲、15～18歲4個年齡段。

1.2免疫組化檢查

免疫組化檢查包括細胞角蛋白(CK)、甲胎蛋白(AFP)、果蠅婆羅雙樹基因4(SALL4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3)、八聚物結合轉錄因子4(OCT4)、β絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)、白細胞分化抗原117(CD117)、抑制素(inhibin)、白細胞分化抗原30(CD30)、唾液酸糖蛋白(D2-40)等。

2結果

2.1不同發病年齡及部位的發病率

在本研究搜集的病例中，卵黃囊瘤發病年齡絕大多數在4歲之內，0～4歲發病率占絕對優勢(174/191)，生殖器外的卵黃囊瘤，胸部及縱膈3例、腹部2例、顱內5例共10例發生于4歲以上，發生于睪丸的卵黃囊瘤只有1例(5歲)，所有睪丸的卵黃囊瘤幾乎全部發生于4歲及以下(95/96)，而發生于卵巢的卵黃囊瘤以4歲及以下為主(5/11)，其它各年齡段基本都有分布，見表1。

2.2發病部位

191例兒童卵黃囊瘤中男性132例，女性59例，男女之比為2.24∶1，其中性腺卵黃囊瘤(卵巢11例，睪丸96例)107例(56%)，性腺外84例(44%)；尾骶部35例(18.1%)，陰道16例(8.3%)，胸部9例(4.6%)，腹部7例(3.6%)，顱內5例(2.7%)，腹膜后及盆腔各3例(1.5%)，臀部及胃腸道各2例(1%)，其余分別為外耳道、頸部各1例(0.5%)。發生部位在性腺與性腺外的比為1.27∶1，顯示性腺卵黃囊瘤發生率稍高于性腺外，見表1。

表1 191例兒童及青少年卵黃囊瘤發生部位及年齡分布(n)

注：“-”為零病例。

2.3肉眼觀察

肉眼觀察可見實性包塊，也可有小囊性變，腫瘤質軟、脆、棕白色。通常可無明顯壞死和出血，如有出血壞死會有相應的大體表現，可有果凍樣物質聚集，見圖1。

圖1卵黃囊瘤大體圖，切面見小囊腔，有黏液果凍樣外觀

Fig.1 General picture of yolk sac tumor. Small sac cavity is seen in the cut surface with the appearance of mucous jelly

2.4鏡檢

組織學改變呈多樣性，通常卵黃囊瘤形態以一種或兩種結構為主，常以星芒、多角、扁平、立方狀或柱狀胚胎性異形細胞形成黏液樣疏松網狀或微囊結構，排列呈實性、網狀、多囊、囊泡狀和小腺管狀、假乳頭狀等結構，以及形成血管套樣或腎小球樣結構及S-D小體，細胞內外的PAS陽性的透明滴。變異型卵黃囊成份常混雜在典型的卵黃囊瘤成份中，給診斷帶來困擾，見圖2。

a b c

d e f

g h i

j k m

注：a.微囊結構；b.乳頭樣結構；c.實性結構；d.濾泡樣結構;e.血管套樣結構;f.迷路樣結構;g.透明細胞腺樣結構;h.子宮內膜腺樣結構;i.肝樣結構及細胞內外玻璃樣小體;j.肉瘤樣結構中的滋養液細胞;k.黏液樣背景；m.化療后的含鐵血黃素沉積。

圖2卵黃囊瘤多樣的組織結構和細胞形態(自左向右，由上到下)

Fig.2 Diverse tissue structure and cell morphology of yolk sac tumor (from left to right, from top to bottom)

2.5伴有其它生殖細胞腫瘤

本組伴有其它生殖細胞腫瘤的卵黃囊瘤(混合型卵黃囊瘤)中發生于顱內的5例卵黃囊瘤，其中3例發生于松果體，全部混合有其它生殖細胞腫瘤，而發生于睪丸卵黃囊瘤只有6.2%混合有其它生殖細胞腫瘤，發生于性腺的卵黃囊瘤，在卵巢中發生更容易合并其它生殖細胞腫瘤。發生3種以上混合的生殖細胞腫瘤有4例，其中3例發生于顱內，分別為卵黃囊瘤合并胚胎性癌和成熟性畸胎瘤1例，卵黃囊瘤合并生殖細胞瘤和成熟性畸胎瘤1例，卵黃囊瘤合并生殖細胞瘤和未成熟畸胎瘤1例；還有1例子是發生于卵巢的卵黃囊瘤合并無性細胞瘤、成熟性畸胎瘤、性腺母細胞瘤。其它部位的卵黃囊瘤合并有其它生殖細胞腫瘤由于例數過少，尚未有傾向依據，見表2。

表2 伴有其它生殖細胞腫瘤的卵黃囊瘤分布(n)

注：“-”為零病例。

2.6免疫表型

156例單純性卵黃囊瘤及35混合其它生殖細胞腫瘤的卵黃囊瘤的免疫表達情況見表3，單純性卵黃囊瘤中表達最多的是AFP、SALL4、GPC3、CK的表達，而伴有其它生殖細胞腫瘤時，不同區域免疫組化會有不同的其它生殖細胞腫瘤免疫表達特點，該表達特點與我們在其它生殖細胞腫瘤的研究一致[1]，表3中僅列出單純性卵黃囊瘤的免疫表達。

表3 156例單純性卵黃囊瘤的免疫表達(n)

Table 3 Immune expression of 156 cases of simple yolk sac tumors(n)

3討論

兒童卵黃囊瘤可廣泛發生在人體各個部位，最常見發生于性腺，性腺外也可發生，如大腦、脊髓、骶尾部、縱隔、腹膜后、頭頸部等部位。值得一提的是，過去認為多胚瘤是極其罕見的生殖細胞瘤,含有大量多種形式的“胚胎樣小體”,一般與其它生殖細胞腫瘤成份混合,極少單純存在。在2014年新版WHO去除了“多胚瘤”這個名稱，認為過于少見，其實只是卵黃囊瘤中的一個亞型，與我們總結的生殖細胞腫瘤發生比例一致[2]。

3.1發病部位

睪丸卵黃囊瘤是嬰幼兒最常見的腫瘤，60%～70%在3歲以前發病，是兒童睪丸最常見的腫瘤[3-4]，本文卵黃囊瘤191例發生于睪丸的96例，約占50%，加之發生于女童卵巢11例，總共107例，約占56%，為發生最多的部位，與Kao等[5]報道基本一致。伴有其它生殖細胞腫瘤的發生率，本文總結的191例中有35例伴有不同類型的其它生殖細胞腫瘤，占18.3%，比文獻報道稍低[3-4]，比國內兒童及成年人卵黃囊瘤報道的更低[6]。可能與取材太少、觀察不夠仔細，或僅滿足于卵黃囊瘤的診斷而忽視了其它類型的成份有關。

3.2臨床表現

卵黃囊瘤的臨床表現與腫瘤大小、性質、部位及對周圍組織的損害的不同而異。疼痛和盆腔包塊是年輕患者卵巢生殖細胞腫瘤最常見的表現，發生于顱內的生殖細胞腫瘤，松果體區迫和堵塞大腦導水管引起進行性腦積水，可導致顱內壓增高。此區腫瘤通常壓迫頂蓋引起雙目上視和會聚運動障礙。鞍上生殖細胞瘤壓迫視交叉造成視野缺損，并影響下丘腦-垂體內分泌功能，引起尿崩癥和垂體功能衰竭(生長遲緩、性功能幼稚)。腫瘤還可壓迫松果體和下丘腦使未成熟性腺脫離內分泌抑制或因腫瘤性滋養細胞，從而增加分泌人體絨毛膜性腺激素(hCG)，刺激睪丸酮產生，引起男孩性早熟等。腫瘤細胞中細胞色素P450芳香化酶表達增高，催化C19類固醇轉化為雌激素，故患者高分泌hCG。

3.3組織形態學特征

腫瘤可出現多種組織學結構，且各種結構差異甚大，雖然同一種腫瘤內可見不同的結構，但通常以兩種結構為主，常見的有疏松的空泡狀、網狀，伴有小囊或微囊結構，以及在黏液樣背景中蜂窩狀結構，內胚竇樣或血管周結構都是卵黃囊瘤特征性標志。瘤細胞內外間質見大量的PAS陽性的透明小體，是有用的診斷指標，但不能以透明小體的出現而診斷卵黃囊瘤，因為很多惡性腫瘤都可出現透明小體，如低分化腫瘤、透明細胞癌、肝細胞癌等。除了經典的卵黃囊瘤，卵黃囊瘤變異型通常分為三種類型，一類為肝樣卵黃囊瘤：瘤中含有局灶或彌漫性肝細胞樣成份；一類為腺性卵黃囊瘤：瘤中含有局灶或彌漫性分泌型子宮內膜樣癌的成份，或原始腸上皮樣細胞成份，亦有呈篩狀增生的報道[1]；另一類為多囊性卵黃囊瘤：由大小不等的葫蘆狀囊泡組成，囊壁內襯高柱狀或扁平狀瘤細胞，胞質內外見嗜酸性透明球，囊腔內含有多量黏液。卵黃囊瘤的三種亞型傾向于單一形態的組織發生，不伴有其它卵黃囊成份，盡管罕見，但使得診斷相當困難，因此2003 WHO卵巢腫瘤分類中被列為卵黃囊瘤的特殊亞型。但各種亞型的成份多少并不影響其預后，只是在診斷中容易造成困惑，尤其當以一種形態為主的時候更引起鑒別診斷困難，需要引起重視，而多種形態混合的情況在診斷中是非常常見的，故本組討論未統計具體特殊亞型數量，未討論各種亞型的臨床意義。

3.4免疫表型

本組免疫組化中AFP、SALL4、GPC3、CK陽性最多見，目前認為Glypican-3是診斷卵黃囊瘤特異性和敏感性好的抗體，有助于診斷。在鑒別診斷上CK陽性，而CK7、EMA陰性(與子宮內膜樣癌和透明細胞卵巢癌不同)，WT-1陰性(與漿液性卵巢癌不同)。另外還表達SALL4，Glypican-3，在睪丸和性腺外卵黃囊瘤一樣，而OCT4陰性。有文獻比較強調SALL4表達[5]，本組研究更多表達GPC3，相對來說GPC3是比較特異和敏感的免疫標記物，但不是所有的卵黃囊瘤都會表達一致的免疫表型[6]，提示需要多種免疫一起標記，但合并有其它生殖細胞腫瘤時，有相應的免疫表達，如生殖細胞瘤和胚胎性癌的時候OCT4表達的機會明顯增加。

3.5臨床與病理聯系

生殖細胞腫瘤的顯著特點是發病年齡多見于兒童和青少年，其組織類型多，發病部位廣(性腺和性腺外)，顱內生殖細胞腫瘤更傾向于混合其它類型的生殖細胞腫瘤，故更需要認真查找其它生殖細胞瘤成份，發生于睪丸的更傾向于純卵黃囊瘤。臨床癥狀表現明顯多樣化，可因發生部位不同而不同。腫瘤之間組織形態的特點有很多重疊，且易與相應部位的其它類別腫瘤混淆，不同組織學類型在形態上和治療與預后上有較大的差異，在診斷中應重視鑒別。

病理形態上，卵黃囊瘤常見黏液樣背景中微囊結構，可見乳頭樣結構、實性結構、濾泡樣結構、血管套樣結構及細胞內外玻璃樣小體、迷路樣結構、透明細胞腺樣結構、子宮內膜腺樣結構、肝樣結構，肉瘤樣結構中可有滋養液細胞。由于形態多樣，需要鑒別比如透明細胞癌、子宮內膜樣癌、分化好的胚胎性癌、肝癌、滋養液細胞腫瘤等，注意卵黃囊瘤的形態多樣特點，結合臨床AFP增高的特點，故免疫組化進一步明確診斷是非常有必要的。