子宮內膜異位癥術后應用GnRH-α的療效觀察

李利榮，呂淑蘭

(1．榆林市第一醫院，陜西榆林719000；2．西安交通大學第一附屬醫院，陜西西安710000)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是育齡期女性最常見的婦科慢性疾病之一，Sanfilippo等在1992年報道青春期及接受激素替代治療的絕經后女性中也有發生，目前全世界有1.76億女性患有子宮內膜異位癥[1]。對于子宮內膜異位癥的保守治療有三種方法，即：手術、藥物抑制及二者合并應用。其中單純手術治療后復發率較高，研究表明術前或者術后配合藥物治療基本可以取代部分外科根治性手術，藥物應用中促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-α)因其可以抑制病灶、恢復正常解剖生理功能、能有效地延遲復發、緩解疼痛并能減少再次進行手術的幾率[2-3]，目前廣泛應用于子宮內膜異位癥手術后的輔助治療，尤其是對于卵巢子宮內膜異位囊腫患者[4]。本研究旨在探討在榆林市第一醫院就診并手術的卵巢子宮內膜異位癥患者，在腹腔鏡手術后應用GnRH-α對慢性盆腔痛、復發率及藥物副作用情況。

1.研究對象與方法

1.1研究對象

選取2014年1月至2016年5月在榆林市第一醫院婦科住院行腹腔鏡確診并接受手術的卵巢子宮內膜異位囊腫[美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)分期為Ⅲ期及Ⅳ期]并隨訪直至術后12個月的患者共83例。診斷標準：采用2017年英國國家衛生和臨床技術優化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南。采用1996年第3次修訂的ASRM分期。采用視覺模擬評分法(visual analogue score,VAS)評分標準來評價患者治療前后痛經、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，評分范圍0～10分，分值越高表明疼痛程度越嚴重。復發性子宮內膜異位癥的診斷標準[5]：①術后癥狀緩解3個月后或者停用GnRH-α后病變復發并加重；②術后盆腔陽性體征消失后又出現或加重至術前水平；③術后超聲檢查發現新的子宮內膜異位癥病灶；④血清癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)下降后又上升，且除外其他疾病。符合上述②、③、④之一且伴或不伴有①項標準者診斷為復發。

1.2納入與排除標準

納入標準：①腹腔鏡下進行ASRM分期為盆腔子宮內膜異位癥Ⅲ期及Ⅳ患者；②近期無生育要求；③既往無婦科良惡性腫瘤及婦科手術史；④無內分泌疾病，如甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥及庫欣綜合征等；⑤既往無激素治療史；⑥腹腔鏡術前B超提示一側或者雙側卵巢囊腫直徑≥4cm；⑦可以支付術后應用GnRH-α費用；⑧愿意加入本調查研究并接受隨訪，簽署知情同意書；⑨經過榆林市第一醫院健康及倫理委員會批準。

排除標準：①腎功能不全，腎小球濾過率<30mL/min；②肝功能不全；③惡性腫瘤，過去5年內接受放化療的癌癥患者；④消化道疾病，自述慢性肝炎、膽汁淤積性疾病或肝硬化等疾??；⑤癡呆、精神異常者；⑥不能或不愿意簽署知情同意書的。

1.3手術方式及治療方法

所有卵巢子宮內膜異位囊腫患者術前均經常規輔助檢查，無明顯手術禁忌證，在全身麻醉下行腹腔鏡探查術，腹腔鏡(奧林巴斯腹腔鏡系統，OEV262H、WM-NP2等，日本)下確診并進行子宮內膜異位癥ASRM分期后行腹腔鏡下盆腔粘連松解術+一側或者雙側卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術。術中鈍性分離肉眼可見的盆腔粘連及鈍性剝除囊腫。術后用生理鹽水沖洗盆腔。

符合入組標準的患者按意愿分為觀察組和對照組。觀察組：術后第1次月經來潮的第2日皮下注射曲普瑞林，3.75mg，每隔28日為1個周期注射1次，連續使用6次，并在用藥的第3個周期或者出現低雌激素癥狀時給予口服替勃龍1.25mg/d，1次/d，進行反向添加治療，同時分別在術后6個月、12個月進行隨訪，做好觀察指標的記錄；對照組：分別在術后6個月、12個月進行隨訪觀察，不進行任何藥物治療。

1.4觀察指標

首次記錄內容包括①一般項目：年齡、體重、身高(用于計算體重指數)；②癥狀及體征：慢性盆腔痛情況及VAS評分；③實驗室檢查結果：CA125(UniCel DxI 800免疫分析系統)、肝功能、腎功能，并在月經第2～4天測定血清雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)及卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)水平(采用MAGLUMI 4000 全自動化學發光免疫分析儀，中國)；④術前影像學檢查結果：卵巢子宮內膜異位囊腫的大小(EPIQ 5，Philips Ultrasound, inc，美國)；⑤腹腔鏡手術中進行ASRM分期。

觀察組及對照組在腹腔鏡手術后應用GnRH-α治療6個月，隨訪至術后12個月，分別復查盆腔B超、血清CA125、血清E2、血清LH、血清FSH、臨床癥狀的改善情況、VAS評分及藥物的副作用，探究GnRH-α對卵巢子宮內膜異位癥術后慢性盆腔痛、復發率的臨床療效及藥物副作用情況。

1.5統計學方法

2結果

2.1兩組患者一般臨床資料比較

參與本研究的患者共83例，其中觀察組共42例,其中2例患者失訪，ASRM分期Ⅲ期患者11例，Ⅳ期患者29例；對照組共41例，其中1例患者失訪，ASRM分期Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者24例。經正態性檢驗，兩組患者術前基線資料服從正態分布，兩組年齡、身體質量指數、卵巢囊腫直徑、血清E2、LH及FSH水平、CA125及VAS指數比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

項目觀察組(n=40)對照組(n=40)tP年齡(歲)29.10±0.3228.70±0.320.880.38VAS(cm)6.52±0.276.10±0.281.090.28身體質量指數(kg/m2)20.52±0.2920.05±0.281.170.24囊腫直徑(cm)8.00±0.367.83±0.320.360.72FSH(IU/L)6.32±2.126.21±1.811.020.25LH(IU/L)18.71±0.8318.25±0.650.520.61E2(pmol/L)56.63±2.6847.80±2.391.620.11CA125(kIU/L)74.48±11.3664.29±8.911.400.17

2.2兩組患者隨訪6個月血清E2、LH及FSH水平的比較

腹腔鏡術后，兩組患者隨訪6個月觀察組血清E2、LH及FSH水平較對照組均顯著下降(均P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者復發率的比較

兩組患者術后隨訪6、12個月，隨訪6個月觀察組的復發率為0(0/40)，對照組有1例復發，隨訪12個月觀察組的復發率為5%(2/40)，比對照組的復發率22.5%(9/40)低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

Table 2 Comparison of serum E2, LH, FSH levels at 6-month follow-up between two groups

表3隨訪12個月兩組患者復發率的比較[n(%)]

Table 3 Comparison of recurrence rate at 12-month follow-up between two groups[n(%)]

2.4兩組患者隨訪6個月、12個月VAS指數、血清CA125的比較

腹腔鏡術后，兩組患者慢性盆腔痛及痛經較前緩解，隨訪6個月后觀察組與對照組VAS指數、血清CA125均較術前下降且有統計學差異(均P<0.05)；隨訪12個月，觀察組VAS指數及血清CA125水平較對照組顯著下降(均P<0.05)，見表4。對治療前及治療6個月、隨訪12個月CA125差值進行配對t檢驗，均存在統計學差異(均P<0.05),見表5。

表4 兩組隨訪6、12個月VAS指數及CA125的比較

2.5藥物副反應的比較

觀察組在隨訪過程中有2例患者在使用GnRH-α1個周期、1例患者在使用GnRH-α2個周期后出現潮熱、陰道干澀及性欲減退等低雌激素癥狀，及時給予口服替勃龍(1.25mg/d)反向添加治療后，癥狀明顯改善。

3討論

3.1子宮內膜異位癥流行病學及治療措施

子宮內膜異位癥主要臨床表現為慢性盆腔疼痛、月經異常、盆腔包塊、不孕及其他部位的子宮內膜異位癥，如腹壁手術瘢痕、腸道、泌尿道、肺部甚至腦部子宮內膜異位病灶引起的相關癥狀。卵巢子宮內膜異位癥(endometriosis ovarian cysts)是子宮內膜異位癥常見的表現形式，其發生率為17%～44%，約80%患者表現為一側卵巢受累，50%患者為雙側卵巢受累[6]。本研究結果卵巢子宮內膜異位囊腫平均直徑約為7.9cm，其中左側受累患者約為31.2%(25/80)，右側受累約為23.8%(19/80)，雙側受累約為45%(36/80)。子宮內膜異位癥為雌激素依賴性疾病，手術治療雖為首選，但是手術不能消除所有異位病灶，常常需要輔助治療。Fedele等[7]研究證實腹腔鏡手術后卵巢子宮內膜異位囊腫的復發率較高，同時腹腔鏡手術只能夠切除肉眼可見的子宮內膜異位癥病灶，對于盆腔粘連嚴重或者不能徹底清除病灶時術后需輔助治療，主要目的是阻止子宮內膜異位癥進展，減少子宮內膜異位癥病灶的活性及粘連的形成，延緩復發。

3.2 GnRH-α類藥物作用機制及本研究的臨床療效

GnRH-α又稱促黃體激素釋放激素類似物，為人工合成的肽類化合物，可抑制垂體FSH、LH的合成及釋放，造成低雌激素狀態，使血E2達到絕經后水平，故稱藥物去勢，可直接作用于內膜異位灶，引起內膜異位細胞凋亡，導致短暫閉經，使病灶縮小、萎縮甚至消失[8]，從而顯著改善臨床癥狀及延緩復發。本研究曲普瑞林治療6個周期后患者血清E2及LH水平較對照組顯著降低，說明GnRH-α治療有效。隨訪12個月觀察組及對照組血清CA125水平均較術前顯著降低，且觀察組較對照組顯著下降，觀察組復發率(5.0%)顯著低于對照組(22.5%)，VAS指數(0.43±0.24)較對照組(3.45±0.35)明顯減輕，這與2014年Meta分析研究結果[9]相似，均證實腹腔鏡術后輔助GnRH-α可以有效緩解慢性盆腔痛及降低復發率。

3.3 GnRH-α類藥物副作用及反向添加治療

長期應用GnRH-α容易導致低骨量、骨質疏松及低雌激素狀態的癥候群等副作用[6]。針對GnRH-α引起的副作用，有學者提出反向添加治療“雌激素窗口劑量理論”，即在不影響治療效果的前提下，減少藥物副作用[10]。研究表明腹腔鏡手術后在應用GnRH-α 3個周期始同時反向添加治療可以顯著降低副作用[11]。本研究中觀察組在隨訪過程中有2例患者在使用GnRH-α1個周期、1例患者在使用GnRH-α2個周期后出現潮熱、陰道干澀及性欲減退等低雌激素癥狀，及時給予口服替勃龍反向添加治療后，癥狀明顯改善。其余觀察組患者均在使用GnRH-α 3個周期始反向添加替勃龍治療，未出現明顯的低雌激素癥狀及骨質疏松。對照組未出現明顯低雌激素癥狀。

綜上所述，本研究表明對于ASRM分期Ⅲ期及Ⅳ期的卵巢子宮內膜異位囊腫患者腹腔鏡手術后連續使用GnRH-α，同時在出現低雌激素癥狀或在用藥的第2個周期反向添加治療可以顯著改善患者的臨床癥狀、降低復發率及減少藥物副作用的發生。