子宮內膜異位癥相關性卵巢透明細胞癌與子宮內膜樣癌的臨床及預后特點

孫婷婷，王姝，劉玉婷，郎景和

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

子宮內膜異位癥是婦科最常見的良性疾病之一，但子宮內膜異位癥有惡變潛能，與某些卵巢癌密切相關[1-3]。近年來一系列流行病學研究顯示，子宮內膜異位癥患者患卵巢癌的風險與普通人群相比顯著升高，尤其是卵巢透明細胞癌(OCCC)及卵巢子宮內膜樣癌(OEC)[3-4]。因此有學者認為子宮內膜異位癥可能是OCCC及OEC的“癌前病變”[2]。既往有研究報道，子宮內膜異位癥相關性卵巢癌(EAOC)的臨床及預后特點不同于其他上皮性卵巢癌，EAOC可能是一種特殊的上皮性卵巢癌[5-6]。然而，子宮內膜異位癥相關性卵巢透明細胞癌、卵巢子宮內膜樣癌在臨床特點及預后上是否存在相似或不同之處、這兩種腫瘤是否可看作一個整體，卻少有相關研究。因此，本研究在EAOC人群中分析并比較子宮內膜異位癥相關卵巢透明細胞癌(EAOCCC)與子宮內膜異位癥相關卵巢子宮內膜樣癌(EAOEC)的臨床及預后特點，旨在闡明兩者之間的差別并對EAOC患者的診療提供參考依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2000年1月至2012年12月間在我院婦產科就診并接受手術治療的上皮性卵巢癌患者的臨床及病理資料，隨訪截止至2017年3月。術后病理診斷均由經驗豐富的病理醫師復核。根據術后病理報告，所有上皮性卵巢癌患者中共有121 例OCCC患者及188例OEC患者。

根據病理報告，研究納入符合EAOC診斷、術后定期隨診及隨訪信息齊全的患者，排除合并其他卵巢上皮性腫瘤成分、臨床病理信息不全及術后失訪者。經過上述標準篩選后，研究共納入69例EAOC患者，其中包括37例EAOCCC及32例EAOEC患者。

二、方法

1.隨診回顧：69例EAOC患者自初次治療結束后均定期門診隨診。每次門診復診，由有經驗的婦科腫瘤醫師做盆腔婦科檢查，血清腫瘤標記物檢查包括血CA125或其他既往曾升高的腫瘤標記物、盆腹腔超聲，必要時復查胸部X片、CT、MRI 和(或) PET/CT。通過門診隨訪或電話隨訪方式獲取患者術后生存情況及末次隨訪時的疾病狀態，隨訪截止時間為2017年3月。

2.分析指標：收集上述69例EAOC患者的臨床/病理資料，包括年齡、月經狀況、首發癥狀、孕產次數、既往內科合并癥、術前CA125水平、FIGO分期、腫瘤大小及側別、合并婦科其他良性腫瘤或疾病情況、手術切凈程度，以及術后是否化療、化療方案療程及是否耐藥，詳見表1。

3.判定標準：化療耐藥定義為末次化療結束后6個月以內出現腫瘤進展或復發。細針穿刺或再次手術獲得組織病理學證據和(或)影像學出現新進展被認為是腫瘤復發。患者死于其他疾病或末次隨訪時仍存活被認為是數據截尾。生存分析內容包括總生存時間(OS)及無病生存時間(DFS)。OS定義為患者從接受初次手術到死亡或末次隨訪的時間，DFS定義為患者從接受初次手術治療到出現腫瘤進展/復發的時間。本研究中EAOC的診斷標準為病理確診的上皮性卵巢癌合并子宮內膜異位癥病灶，共存的內異癥病灶符合Scott標準診斷，即卵巢腫瘤與子宮內膜異位癥同時存在，包括存在于不同側卵巢，同側卵巢，或盆腔子宮內膜異位癥(如腹膜子宮內膜異位癥)。

表1 EAOCCC與EAOEC患者的基本特征及臨床病理特點[n(%)]

注：與EAOCCC組比較，*P<0.05;a根據2013年FIGO分期系統進行分期

三、統計學分析

利用SPSS 23.0軟件進行統計分析。連續變量通過Mann-Whitney檢驗進行分析，分類變量通過t檢驗進行分析。連續變量通過ROC曲線選取最佳截斷值(optimal cutoff value)并進行分層。經過單因素分析選取有統計學意義的變量，進一步用邏輯回歸模型進行多因素分析。多因素分析中通過Cox風險模型計算校正后的風險比(HR)，通過95%置信區間(95%CI)評估校正后的相對風險。生存分析采用未校正的Kaplan-Meier曲線模型評估無復發生存和總生存，并通過log-rank檢驗進行組間比較。本研究中所有P值均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者人口統計學及臨床/病理特征

研究共納入69例EAOC患者，包括37例EAOCCC患者及32例EAOEC患者，患者的人口學特點及臨床病理特點見表1。本研究患者平均發病年齡為(45.0±9.0)歲(28～79歲)。發病時未絕經患者居多，占76.81%(53例)。

經ROC曲線分析后，本研究將患者年齡38歲和腫瘤直徑5.5 cm作為評估DFS的截斷值(圖1)，兩組患者之間基本特征及臨床病理特點的對比見表1。EAOCCC組與EAOEC組的發病年齡(45.0 vs. 44.0，P>0.05)及年齡分組(<38或≥38歲)對比無統計學差異(P>0.05)；發病時絕經前患者所占比例無統計學差異(P>0.05)；兩組間未孕或未產患者比例無統計學差異(P>0.05)。

兩組患者的首發癥狀對比均無統計學差異(P>0.05)。但是，EAOCCC組患者術前Ca125水平顯著低于EAOEC組(43.7 vs. 207.6 U/ml，P=0.044)，且EAOCCC組術前Ca125水平正常患者比例顯著高于EAOEC組(40.54% vs. 3.13%，P=0.000 2)。其余因素兩組患者間未見統計學差異，如腫瘤大小、腫瘤側別、FIGO分期、殘余病灶、鉑類化療耐藥、合并子宮內膜病變及合并高血壓或糖尿病等。

A：發病年齡的ROC 曲線；B：腫瘤大小的ROC 曲線圖1 年齡及腫瘤直徑的ROC曲線

二、患者生存信息

整組患者術后隨訪的中位時間為67 月，69例患者中共觀察到6例(8.70%)腫瘤導致的死亡，其余63例(91.30%)患者在末次隨訪時均確認為生存狀態。死亡病例在EAOCCC組占13.51%(5/37)，在EAOEC組占3.13%(1/32)，兩組死亡患者比例無統計學差異(P>0.05)。EAOCCC組與EAOEC組隨訪時間相當(72月 vs. 60 月，P>0.05)，兩組整體生存率無統計學差異(86.49% vs. 96.88%，P>0.05)。EAOCCC組與EAOEC組患者無病生存時間無統計學差異(62 vs. 60月，P>0.05)，兩組無病生存率(75.68% vs. 81.25%)無統計學差異(P>0.05)。

共15例患者出現術后復發，其中9(9/37)例為EAOCCC組，6(6/32)例為EAOEC組。15例復發患者的中位復發時間為28月，其中EAOCCC組中位復發時間為12月，EAOEC組中位復發時間為33.5月。

在單因素分析中，OS的影響因素包括腹脹、FIGO分期、早期/晚期、單側/雙側腫瘤、淋巴結轉移、殘余病灶及化療耐藥(P<0.05)(表2、圖2)。而在多因素分析中，DFS的獨立影響因素包括年齡、FIGO分期、早期/晚期、淋巴結切除、淋巴結轉移、殘余病灶及化療耐藥(P<0.05) (表3、圖3)。

表2 單因素分析EAOC患者的OS [n(%)]

注：*獨立影響因素；組間比較，#P<0.05(詳見圖2)；a根據2013年FIGO分期系統進行分期

A：腹脹；B：早期/晚期；C：FIGO分期；D：腫瘤側別；E：淋巴結轉移；F：殘余病灶；G：化療耐藥圖2 單因素分析EAOC患者的OS

討 論

本研究共納入37例EAOCCC患者及32例EAOEC患者，兩組間平均發病年齡、絕經狀態、孕次、首發癥狀、腫瘤大小、腫瘤側別及合并癥等方面均無顯著性差異。本研究中I期患者在兩組中均占大多數，與Mangili等[7]、Scarfone等[8]及Lim等[9]報道結果一致。根據本研究結果，EAOEC組患者術前Ca125水平顯著高于EAOCCC組，而且16例術前Ca125水平正常的患者中，15例為EAOCCC組患者，兩組Ca125水平正常患者所占比例顯著不同(表1)。近來，Ca125水平在不同上皮性卵巢癌亞型中的診斷及判斷預后價值引起熱議。既往研究顯示，在EAOCCC 患者的診斷及預后判斷中Ca125的敏感性和特異性相對較低，尤其對于一直伴有子宮內膜異位癥的患者。Babic等[10]報道，在卵巢癌的診斷中合并子宮內膜異位癥為術前Ca125水平較低的唯一獨立影響因素。本研究結果顯示只有1例合并子宮內膜異位癥的EAOEC患者術前Ca125水平正常。對于正常位置的子宮內膜病變，本研究中EAOEC組的發生率輕微高于EAOCCC組(12.50% vs. 8.11%)。根據既往研究結果，EAOEC合并子宮內膜癌的發生率為12%～50%[11]，顯著高于本研究結果。Mogensen等[12]報道子宮內膜異位癥患者發生子宮內膜癌的風險顯著升高。根據目前結果，EAOC患者中“正位”子宮內膜發生病變的分子生物學價值尚需進一步研究，以探尋正位子宮內膜病變與異位子宮內膜惡變之間的分子學關聯。

表3 多因素分析EAOC患者的DFS [n(%)]

注：*獨立影響因素；組間比較，#P<0.05(詳見圖3)；a根據2013年FIGO分期系統進行分期

A：年齡；B：早期/晚期；C：FIGO分期；D：淋巴結轉移；E：淋巴結切除；F：殘余病灶；G：化療耐藥圖3 多因素分析EAOC患者的DFS

本研究中共有67例患者術后行以鉑類藥物為基礎的聯合化療，其中5/67(7.46%)例表現出化療耐藥，均來自EAOCCC組，占EAOCCC組患者的13.51%。然而，統計結果顯示兩組化療耐藥比例無顯著性差異(P=0.056 7)。既往研究顯示，EAOCCC易對鉑類藥物形成化療耐藥，進而導致其預后較差[13-15]。本研究首次在EAOC人群中對EAOCCC及EAOEC的化療耐藥情況進行報道，然而，導致EAOC患者化療耐的分子機制尚需進一步研究。對于此類化療耐藥患者，是否存在特定的分子標志物可幫助臨床醫師在制定化療決策前對其進行鑒別，亦需進一步探討。

本研究中患者術后中位隨訪時間為67個月，共觀察到6例死亡病例，其中5例為EAOCCC組、1例為EAOEC組，兩組患者總生存率及中位總生存時間無顯著性差異。結果顯示，無論EAOCCC或EAOEC，患者均能獲得較好的總生存結局。Kuo等[16]報道，EAOC患者在隨訪時間23～130月內，其總生存率為90.9%(10/11)。本研究中EAOCCC組有9例患者出現復發而EAOEC組有6例，兩組中位復發時間分別為12月及33.5月，兩組中位無病生存時間及無病生存率均無統計學差異。既往有研究報道，合并子宮內膜異位癥的卵巢癌患者OS及DFS較好[17-18]。Barreta等[19]研究了23例EAOCCC患者與27例EAOEC患者的生存結局，合并內異癥并不改變EAOEC患者的生存結局，但在EAOCCC患者中，合并內異癥組OS較好。由于類似研究均例數較少，未來尚需擴大樣本量來進一步研究EAOC中的EAOCCC與EAOEC的臨床及預后特點。

前期研究結果顯示，EAOCCC患者的臨床及預后特點均不同于普通EAOCCC。同樣，EAOEC患者特點亦不同于普通EAOEC。因此有學者提出，EAOC應該被看作為一類特殊的卵巢癌。然而，很少有研究致力于探尋這兩種腫瘤之間臨床及預后特點的相似點及差異性。本研究結果顯示EAOCCC與EAOEC之間具有相似的臨床特點及相當的生存結局，提示這兩類卵巢腫瘤可能具有相同的發病機制。Kajihara等[18]提出：某些EAOCCC可能起源于早期子宮內膜異位病變，這些異位內膜來自于經血逆流的子宮內膜；而HNF-1β表達陰性的EAOEC可能起源于繼發性子宮內膜異位癥惡變，而這部分內膜來自于體腔間皮化生。還有理論提出，子宮內膜異位癥分化為兩種組織是一個性激素調控的“雙元模型”[20-21]：(1)雌孕激素受體陽性的子宮內膜異位灶受雌激素長期刺激而惡變形成激素依賴性子宮內膜樣癌；(2)雌孕激素受體陰性的萎縮性異位子宮內膜受氧化應激長期刺激而惡變形成非激素依賴性透明細胞癌。這些結果及假說可能有助于解釋本研究發現的EAOCCC與EAOEC之間的差別，如兩組患者之間術前Ca125水平正常的比例不同。但是，很少有學者提出其它假說，EAOC的發病機制尚需進一步研究，以最終闡明子宮內膜異位癥惡變的機理。

本研究的優勢在于總結了EAOC的臨床及預后特點，并在EAOCCC與EAOEC之間進行比較。作為一項回顧性研究，本研究的局限性主要在于回憶偏差及固有選擇性偏差。由于每組患者例數較少，研究相關結果結論可能會受到影響，未來需要樣本量更大的研究來進一步探討EAOC相關特征及機制。而由于其發病率較低，大規模研究的實施具有一定挑戰性。

本研究結果顯示，EAOCCC與EAOEC之間具有相似的臨床特征及生存結局，但兩者是否可作為一個整體對待仍無法確定。目前研究均為回顧性且樣本量較小，未來需要實施大規模前瞻性研究來進一步探究EAOC患者的臨床及預后特點。相關分子研究亦需進一步明確EAOC的分子生物學機制，以對子宮內膜異位癥惡變的高危患者進行篩查，早期診斷并明確分類，為EAOC患者制定個體化治療方案。