宮腔鏡檢查對(duì)首次體外受精-胚胎移植患者妊娠結(jié)局影響的Meta分析

王沖，程兆俊，馮穎，周文靜，費(fèi)小陽

(杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院(杭州市婦幼保健院)生殖醫(yī)學(xué)中心，杭州 310008)

輔助生殖技術(shù)(ART)是20世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)突破之一。由于現(xiàn)代社會(huì)生育年齡推遲、工作壓力大、社會(huì)環(huán)境改變等因素，選擇ART助孕的夫妻逐年增多。根據(jù)2014年的一項(xiàng)報(bào)道，通過體外受精-胚胎移植(IVF-ET)出生的嬰兒已經(jīng)超過500萬[1]。

胚胎移植后是否獲得妊娠取決于多項(xiàng)因素，宮腔環(huán)境是IVF-ET成功的必要條件之一。異常的宮腔環(huán)境可以干擾胚胎種植及繼續(xù)妊娠，導(dǎo)致胚胎移植后的不良妊娠結(jié)局。如何提高IVF-ET患者的臨床妊娠率，一直是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的問題。傳統(tǒng)的宮腔檢查方法如經(jīng)陰道B超、子宮輸卵管造影、診斷性刮宮，均可以了解宮腔內(nèi)異常，但這些方法對(duì)輕度宮腔異常容易發(fā)生漏診、誤診。宮腔鏡檢查是一項(xiàng)新的微創(chuàng)婦科診療技術(shù)。由于宮腔鏡的鏡體可以直接進(jìn)入宮腔，并且放大所觀察的部位，因此該技術(shù)具有直觀而準(zhǔn)確的觀察宮內(nèi)病變的優(yōu)勢(shì)，對(duì)診斷宮內(nèi)病變更為有利。近年來，宮腔鏡檢查已經(jīng)成為診斷宮內(nèi)異常的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)保障ART成功十分重要[2]。

多項(xiàng)研究表明，在IVF-ET前行宮腔鏡檢查和治療，對(duì)臨床妊娠率的提高有輔助作用，這一點(diǎn)在反復(fù)種植失敗患者中已被認(rèn)可[3]。但是，對(duì)于首次IVF-ET前是否常規(guī)進(jìn)行宮腔鏡檢查，仍需進(jìn)一步研究。本研究通過Meta分析，探討首次IVF-ET患者常規(guī)行宮腔鏡檢查及治療，對(duì)于改善妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)比較行宮腔鏡檢查、治療與未行宮腔鏡檢查的首次IVF-ET患者的臨床試驗(yàn)，語種限制為中文/英文；(2)患者年齡在20～45歲；(3)初次行陰道B超檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常；(4)過去無IVF-ET助孕史。排除有反復(fù)流產(chǎn)史、宮腔鏡治療史的患者。臨床效果判斷指標(biāo)為臨床妊娠率。

二、資料來源

中文關(guān)鍵詞“體外受精-胚胎移植、宮腔鏡、臨床妊娠率”，英文關(guān)鍵詞“IVF、hysteroscopy、clinical pregnancy rate”，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、ProQuest Medical Library外文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等學(xué)術(shù)搜索引擎。檢索起止時(shí)間為2000年1月至2017年12月，并輔以手工檢索。剔除重復(fù)或報(bào)道信息太少而無法利用的文獻(xiàn)，共有10篇文章納入研究[4-13]。

三、數(shù)據(jù)提取

對(duì)所有納入研究的文章，提取第一作者、出版年限、患者年齡、不孕年限、BMI、宮腔鏡干預(yù)組及對(duì)照組患者例數(shù)、臨床妊娠例數(shù)、宮腔鏡探查結(jié)果等信息。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.1進(jìn)行Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk Ratio，RR)作為療效分析效應(yīng)量，并計(jì)算其95%可信區(qū)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，P<0.05或I2>50%表示異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型[14]。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠時(shí)，進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、納入研究基本特征

計(jì)算機(jī)初檢獲得94篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終獲得中文文獻(xiàn)5篇、英文文獻(xiàn)4篇；手工檢索查閱綜述和各文獻(xiàn)中引用的參考文獻(xiàn)，另獲得中文文獻(xiàn)1篇。10項(xiàng)研究共計(jì)3 858例患者，其中宮腔鏡干預(yù)組2 504例、對(duì)照組1 354例。納入研究的患者例數(shù)、平均年齡、不孕年限、BMI等基本特征見表1，宮腔鏡檢查情況見表2。

二、宮腔鏡干預(yù)組與對(duì)照組比較

我們文獻(xiàn)檢索研究(除高芹等的研究)，共9項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析(共計(jì)3 704例患者，其中宮腔鏡干預(yù)組2 350例、對(duì)照組1 354例)，比較了宮腔鏡干預(yù)組和對(duì)照組的臨床妊娠率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=59%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組的臨床妊娠率有顯著性差異[RR=1.35，95%CI(1.17，1.56)，P<0.000 1]，宮腔鏡干預(yù)組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組(圖1)。

三、宮腔鏡異常組與正常組比較

文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)6項(xiàng)研究比較了宮腔正常組與宮腔異常組的臨床妊娠率，共計(jì)2 028例患者，其中宮腔鏡正常組1 315例、異常組713例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.38，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組的臨床妊娠率無顯著性差異[RR=0.94，95%CI(0.83，1.06)，P=0.280](圖2)。

表1 納入研究的基本特征(-±s)

表2 宮腔鏡干預(yù)組檢查結(jié)果分布情況

注：子宮畸形包括雙角子宮、單角子宮、弓形子宮、縱隔子宮等；其他包括子宮內(nèi)膜萎縮、宮頸狹窄、宮頸息肉等。

圖1 宮腔鏡干預(yù)組與對(duì)照組臨床妊娠率的比較

四、發(fā)表偏倚

以RR值為橫坐標(biāo)，SE為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，檢測(cè)本Meta分析中宮腔鏡干預(yù)組與對(duì)照組、宮腔鏡正常組與異常組的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示圖形基本對(duì)稱、分布均勻，認(rèn)為納入研究的文獻(xiàn)基本無發(fā)表偏倚(圖3)。

圖2 宮腔鏡干預(yù)組中宮腔正常組與宮腔異常組的臨床妊娠率比較

圖3 Meta分析中發(fā)表偏倚的漏斗圖

討 論

胚胎著床是一個(gè)復(fù)雜的過程，IVF-ET患者年齡、不孕年限、既往妊娠史、胚胎質(zhì)量、宮腔內(nèi)環(huán)境等，均可影響IVF-ET助孕結(jié)局[15-16]。已有文獻(xiàn)報(bào)道宮腔內(nèi)隱性微小病變會(huì)影響宮腔內(nèi)環(huán)境，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[17]。本研究納入的文章顯示首次IVF-ET患者宮腔異常率在29.56%～61.25%，提示宮腔內(nèi)異常是影響移植后臨床妊娠率的重要因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)的宮腔異常主要有子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜炎、子宮肌瘤等，其中以子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和宮腔粘連較為多見。其中，子宮內(nèi)膜息肉好發(fā)于輸卵管開口，息肉的存在可以阻止精子運(yùn)輸及精卵結(jié)合，從而影響胚胎種植，導(dǎo)致不孕[18]。子宮內(nèi)膜增生與卵泡雌激素分泌過多相關(guān)，患者會(huì)因內(nèi)分泌異常導(dǎo)致不孕。宮腔粘連則可造成宮內(nèi)占位、宮腔形態(tài)失常、子宮內(nèi)膜破壞，也會(huì)因此導(dǎo)致不孕。

宮腔鏡檢查技術(shù)可在檢查宮腔的同時(shí)即刻給予治療。通過宮腔鏡治療，可清除宮腔內(nèi)占位病變，從而提高臨床妊娠率[19]。另外，宮腔鏡檢查導(dǎo)致的局部內(nèi)膜損傷，可以提高子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善IVF-ET患者的臨床妊娠結(jié)局[20]。本研究通過Meta分析，縱觀3 704例患者，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡干預(yù)組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組[RR=1.35，95%CI(1.17，1.56)，P<0.000 1]，提示宮腔鏡檢查、治療對(duì)于首次IVF-ET患者助孕結(jié)局有著積極的作用。考慮到本研究中宮腔鏡檢查異常組和正常組臨床妊娠率無顯著差異(P>0.05)，我們有理由推測(cè)，首次IVF-ET患者行宮腔鏡檢查后臨床妊娠率的提高更有可能是由于單純宮腔鏡檢查提高了患者的子宮內(nèi)膜容受性，而非內(nèi)膜微小病變的治療。國內(nèi)外多項(xiàng)研究也均提出，單純宮腔鏡檢查可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部損傷，多機(jī)制聯(lián)合地誘導(dǎo)其蛻膜化，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[21-23]。

在前人的Meta研究中[3]，我們發(fā)現(xiàn)IVF-ET反復(fù)種植失敗患者宮腔鏡檢查后，宮腔異常組的臨床妊娠率顯著高于宮腔正常組(P=0.006)。他們認(rèn)為，反復(fù)種植失敗患者中，宮腔異常組的腔內(nèi)病變是助孕失敗的主要原因，而宮腔正常組存在其他潛在影響胚胎著床的因素。當(dāng)解除了宮腔異常因素后，宮腔異常組的臨床妊娠率必然顯著高于宮腔正常組。我們認(rèn)為，相較于反復(fù)種植失敗患者，首次IVF-ET患者影響胚胎著床的因素較為混雜，宮腔因素所占比重小[24]，宮腔異常患者可能也常常合并胚胎發(fā)育不良、自身精神壓力大等其他影響胚胎著床的因素。因此，首次IVF-ET患者宮腔正常組和異常組的臨床妊娠率無顯著性差異。

綜上所述，首次IVF-ET前行宮腔鏡檢查，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道B超遺漏的宮腔內(nèi)隱性微小病變，從而更直觀的獲得宮腔內(nèi)環(huán)境信息；并且可通過對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而改善IVF-ET臨床妊娠結(jié)局。因此，在首次IVF-ET患者，尤其是內(nèi)膜容受性不佳患者中，行宮腔鏡檢查能改善臨床妊娠率，推廣意義重大。