四聯外治對輸卵管阻塞性不孕患者的臨床療效及對血清IL-6和TNF-α水平的影響

萬彥榮，衛愛武，肖惠冬子

(河南中醫藥大學第一附屬醫院生殖醫學科，鄭州 450000)

輸卵管阻塞性不孕癥指局部炎性反應導致的輸卵管阻塞、粘連，進而導致女性不孕[1]。中醫學根據其臨床特征可歸屬為“婦人腹痛”、“帶下病”、“癥瘕”、“無子”等范疇[2]。臨床多采用中醫藥行氣活血、祛濕清熱、軟堅散結、化瘀通絡等治療方法，辨病和辨證結合，通過軟化、松解粘連的組織，促進炎性分泌物的吸收，使患者輸卵管得以通暢，并能恢復其功能。“四聯外治法”是衛愛武教授在中醫辨證基礎上，運用中西藥結合四種外治法治療輸卵管阻塞性不孕患者的綜合治療方法[3-4]。長期臨床實踐表明，該法對輸卵管阻塞性不孕，療效滿意。本研究選取我院272例輸卵管阻塞性不孕患者，探討四聯外治綜合療法的臨床療效以及對患者白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)血清水平的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年7月至2017年7月于我科就診的輸卵管阻塞性不孕癥濕熱瘀阻型患者。

診斷標準：中醫診斷參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準 (第2版)》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定濕熱瘀阻型、輸卵管阻塞性不孕標準；西醫診斷參照人民衛生出版社出版的第七版《婦產科學》及《不孕癥中西醫結合治療》[7]教材。

納入標準：符合輸卵管阻塞性不孕癥西醫診斷標準并同時符合濕熱瘀阻型的中醫證候辨證診斷者；子宮輸卵管造影證實輸卵管單側或雙側通而不暢，和/或合并傘端粘連；年齡20～35歲；月經周期28～30 d、經期在5～7 d者；知曉并簽署知情同意書。

排除標準：男方存在少、弱、無精子癥等生殖功能異常者；先天性生殖系統發育異常者；遺傳性因素所致的不孕癥；免疫性不孕癥；排卵障礙所致的不孕癥；經檢查合并有子宮病變因素者或輸卵管間質部梗阻者；伴有嚴重的內科并發癥或(和)精神疾病者。

剔除標準：未按研究要求治療及檢查者；出現不可耐受性、不良事件者；自愿退出者。

共納入符合標準的272例患者，隨機數字表法分為對照組(n=136)與研究組(n=136)。本研究經由我院倫理委員會審批通過，所有患者知情同意。

二、方法

對照組：于月經第1天開始服五味消毒飲加減(蒲公英30 g、野菊花15 g、連翹12 g、金銀花20 g、紫花地丁15 g、山慈菇20 g、白花蛇舌草30 g、三棱15 g、莪術15 g、皂角刺30 g、石見穿15 g)，由我院制劑室煎制裝袋200 ml/袋，共服20 d；相同方法連續三個月經周期。

研究組：在對照組用藥基礎上，于經期結束、月經周期第8天開始聯合永磁旋振治療儀(鄭州仁惠醫療設備)治療20 d，于口服藥物結束次日每日行中藥離子導入、穴位注射及中藥直腸滴入各一次，共治療7 d。第2、3月經周期重復上述治療。

四聯外治法具體如下：(1)穴位注射：選用氯化鈉注射液(批準文號：H32024047)10 ml、鹽酸利多卡因注射液(批準文號：H20043676)3 ml，注射用克林霉素磷酸酯(批準文號：H20020724)0.6 g，用20 ml注射器抽取、兌入混勻。患者排空膀胱，選取一側子宮穴(仰臥位，臍下4寸，腹正中線旁開3寸)，常規消毒，操作者將注射器針頭直刺30～40 mm，得氣、回抽無血后，緩緩注入，1 次/d。(2)中藥離子導入：五味消毒飲加透骨草30 g，由我院制劑室水煎，裝袋150 ml/袋。操作時于37℃水浴鍋中預熱藥液、內置兩塊紗布浸透藥液，后取出紗布擰至濕而不滴，放置患者小腹部，兩電極板分別放在紗布上，調節電流量至患者耐受程度，用中頻電療進行離子導入，每次20 min，2次/d，每次之間至少間隔2 h。(3)中藥直腸滴入治療：將五味消毒飲制成灌腸液200 ml裝入一次性使用灌腸袋(溫度維持在35～38℃之間)，接入一次性PVC直腸滴入導管。操作前囑患者排空大小便，取臀高頭低位，15 min勻速滴完，結束后側臥1 h。(4)永磁旋振治療儀治療：操作時將振動治療頭放置于患者下腹部附件體表位置進行治療，2次/d，20 min/次；將旋轉治療頭(酒精消毒后，套避孕套)置陰道內，1次/d，20 min/次(兩種治療強度均固定不能自行調節)。

兩組患者治療期間均嚴格采取避孕措施。

三、療效評定標準

治療結束后，療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]予以評估。

治愈：子宮輸卵管造影提示雙側輸卵管通暢，傘端造影劑彌散良好；有效：子宮輸卵管造影顯示輸卵管通暢度有改善或傘端粘連較治療前有改善；無效：子宮輸卵管造影提示輸卵管情況較治療前無變化；總有效率=(治愈+好轉)/總例數×100%。

四、觀察指標

1.所有患者治療結束后行子宮輸卵管造影記錄通暢情況，評估臨床療效。

2.治療前及療程結束后血清IL-6和TNF-α水平。對入組的不孕患者均于治療前及治療療程結束后予空腹抽取靜脈血3～5 ml采用酶聯免疫吸附法 (ELISA)檢測 IL-6、TNF-α水平。

3.對所有有效患者隨訪6個月，觀察其妊娠情況：妊娠定義為停經40 d以上，尿或血妊娠試驗陽性且B超檢查見孕囊或胎芽。

4.對所有妊娠患者均隨訪至孕12周，觀察其流產率。

五、統計學方法

結 果

一、患者一般資料

所有患者均順利完成治療，未出現未按研究要求治療及檢查者，亦未出現因不可耐受性、不良事件退出者，無自愿退出者。

兩組患者均已婚。兩組患者治療前輸卵管情況、年齡、不孕病程、體重(BMI)、手術及流產次數(次)等臨床資料均衡可比(P>0.05)(表1)。

二、治療后臨床效果及輸卵管情況

研究組治療總有效率及治愈率均顯著高于對照組(P<0.05)(表2)；兩組患者輸卵管通暢情況均較治療前得到改善，研究組改善更明顯(P<0.05)(表3)。

表1 治療前兩組患者一般資料[(-±s)，n(%)]

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 治療后兩組輸卵管情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

三、血清IL-6、TNF-α水平

治療前兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平間無顯著差異(P>0.05)；療程結束后研究組、對照組患者的血清IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且研究組患者血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

四、臨床妊娠

隨訪后比較研究組及治療組的臨床妊娠情況，發現研究組妊娠發生時間短于對照組，研究組臨床妊娠率高于對照組，研究組異位妊娠發生率低于對照組(P<0.05)；研究組、對照組均無孕12周之內流產發生(表5)。

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較(-±s)

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后對照組比較，#P<0.05

表5 臨床妊娠結局的比較[(-±s)，n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

五、安全性

本研究過程中研究組及對照組內均沒有不良事件(不良反應)發生，試驗中也沒有發現新的不良事件。

討 論

輸卵管阻塞性不孕臨床病理表現多為輸卵管不同程度的炎性滲出、積水、增粗、肥大，或管腔狹窄、粘連，甚至阻塞不通；有時輸卵管上舉、扭曲、活動受限等，致使輸卵管功能失常，不能正常拾卵，精子和卵母細胞不能結合，或不能正常運送受精卵至宮腔，而發生不孕。現代醫學主要采用介入、腹腔鏡和宮腔鏡等，此類方法可以恢復輸卵管功能和形態[8-11]，多屬于有創治療，術后可再發梗阻或阻塞。中醫在不孕癥的治療上有其獨到之處，治療手段相對溫和，患者也易于接受，有一定優勢[12]。中醫學認為輸卵管阻塞性不孕癥的病位在胞宮、絡脈，臨床以濕熱瘀結型較為多見。本病發生多由于經期產后，余血未盡，又感受濕熱之邪，外邪入里與血搏結，瘀阻沖任、胞脈，致血行不暢，或宿有濕熱內蘊，流注下焦，氣血搏結，瘀積沖任，以實證為主。本研究以清熱利濕、活血化瘀、通經活絡為治則，方選五味消毒飲加減，方中蒲公英長于清熱解毒、消癰散結；野菊花清熱解毒消腫；金銀花清散風濕，消除腫毒；連翹清熱解毒，托毒外出，且又能流通氣血，治十二經血凝氣聚，與諸藥相伍能增強疏散清熱之力。紫花地丁清熱解毒，涼血消腫，消癰散結；山慈菇軟堅散結、清熱化痰解毒；白花蛇舌草清熱解毒、活血止痛；三棱、莪術、皂角刺、石見穿活血祛瘀通絡；諸藥合伍，共達清熱利濕、活血化瘀通絡之功效。現代藥理研究亦表明[13-18]，活血化瘀類中藥能夠擴張血管，降低血小板聚集，改善微循環、軟化局部病灶組織，促進炎癥吸收，同時減輕組織增生、溶解組織粘連，促進粘膜細胞再生和修復；清熱解毒類中藥，有抗病原微生物作用，可提高機體免疫功能；二者合用則有利于輸卵管通暢和功能恢復。然而隨著現代社會人們的工作生活節奏越來越快，多數年輕人因其攜帶不便，或藥味苦澀，或考慮長期口服可能致胃腸道或肝腎功能不良，從而不能接受該種治療方法。

“四聯外治法”是導師衛愛武教授遵循中醫學基本原理，在中醫辨證基礎上，結合長期豐富臨床經驗，采用永磁旋振治療儀、中藥離子導入、穴位注射、中藥直腸滴入四種外治法治療輸卵管阻塞性不孕患者，療效獨特，作用迅速，可達到良好的臨床效果。新型治療方法永磁旋振治療儀[19]，利用其外加磁場、磁振波、機械波和低頻聲波的共同物理效應，能很好的改善局部血液循環，促進新陳代謝，增強生殖系統局部免疫功能，消除慢性炎癥，松解粘連，利于疏通輸卵管，恢復輸卵管功能，且磁振療法亦能改善局部組織生物膜的通透性，促進外用藥物的吸收，有助于解除盆腔內組織粘連。中藥離子導入[20]，可通過改善皮膚的通透性，促進中藥向體內轉運，同時于上述諸藥里專加入中藥透骨草，因其有辛散溫通、通透之效，可增強離子導入中藥透皮入絡之力，直達病灶；配合應用穴位注射可疏通經絡，激發穴位的經絡效應，利于藥物通過經氣直達病所，可有效消除病灶炎癥；使用中藥直腸滴入治療，因腸膜血管豐富、組織疏松，可使藥物直接作用于盆腔，使藥物在局部膜滲透吸收。諸法內外同用、標本兼治，清熱利濕、活血化瘀通絡，可促進組織再生、消除粘連、疏通輸卵管，改善輸卵管功能，達到撿卵助孕之功效。

IL-6由多種細胞產生，主要有巨噬細胞，具有多種生物學活性，是炎癥反應的主要標志之一，在輸卵管內膜的再生修復中起重要作用。其水平增加與炎癥有關，可能由于單核巨噬細胞合成這些因子的能力增強，經循環使血中細胞因子增加，介導吸引活化的單核巨噬細胞和炎癥細胞進入腹腔，形成輸卵管局部組織粘連。TNF-α與輸卵管炎性損傷有關，其水平越高，損傷越重。可能的作用機制為TNF-α具有細胞毒性作用，可誘導炎性細胞釋放毒性物質，刺激成纖維細胞增生，促進膠原酶釋放，參與組織損傷過程。本研究顯示輸卵管阻塞不孕患者血液檢測，他們的IL-6、TNF-α水平高于正常人。研究組增加四聯外治后，患者IL-6 和 TNF-α水平顯著降低；且輸卵管通暢程度明顯改善，輸卵管傘端功能恢復顯著；治療結束6月后回訪妊娠情況，研究組妊娠率高、妊娠所需時間短，異位妊娠發生率低。表明該綜合治療可以祛除患者濕熱邪氣，調和氣血，疏通輸卵管，降低患者體內炎性因子水平，減輕炎癥因子對輸卵管壁的傷害，改善患者臨床預后。四聯外治法治療濕熱瘀阻型輸卵管阻塞性不孕癥療效優于單純的口服中藥，中西結合，標本兼治，明顯改善臨床癥狀及局部體征，提高輸卵管復通率及治療后妊娠率，且經濟安全、操作簡便，值得臨床推廣普及。