首發間質性肺病的無肌病性皮肌炎1例并文獻復習

楊 華，李 寧

［作者單位］261021山東濰坊，陸軍第80集團軍醫院（楊華，李寧）

無肌病性皮肌炎 （amyopathic dermatomyositis，ADM）是一種較為少見的、主要侵犯皮膚肌肉的自身免疫性疾病，侵犯全身結締組織，臨床表現呈多樣化。肺臟富含結締組織，免疫復合物沉積于肺，使得肺成為容易受侵犯的靶器官，主要表現為間質性肺病（interstitial lung disease，ILD），預后不良。該文報道1例首發間質性肺病的無肌病性皮肌炎，結合國內外相關文獻進行歸納分析，以提高對該病的認識。

1 病例資料

患者，男，42歲，因“咳嗽、憋氣2個月”就診。查體：雙肺呼吸音粗，中下肺聞及濕羅音。查C反應蛋白、降鈣素原升高，血常規、紅細胞沉降率、肝腎功、心肌酶譜、血氣正常，抗O、類風濕因子、抗CCP抗體、肺相關腫瘤標志物正常；肺炎支原體抗體陰性；G試驗、GM試驗正常。胸部CT示雙中下肺野對稱分布的彌散性陰影（圖1、圖2）。痰培養、痰真菌、痰抗酸桿菌均陰性；PPD試驗陰性。肺通氣功能正常，彌散功能下降。纖支鏡檢查及支氣管黏膜病理提示炎癥。支氣管肺泡灌洗液見較多淋巴細胞及巨噬細胞。給予抗感染等治療，復查CT肺部陰影無變化，因自覺癥狀明顯減輕，患者未遵囑繼續診治。5個月后咳嗽憋氣癥狀加重復診，體檢左手掌指及近端指間關節Gottron皮疹，查肌酶譜CK正常，LDH 286U/L，抗JO-1抗體陽性，抗核抗體陽性。肺活檢：肺間質炎變、纖維化并部分玻璃樣變；皮膚活檢：表皮萎縮，基底細胞液化，血管周圍淋巴細胞浸潤。肌電圖正常。診斷無肌病性皮肌炎，予甲潑尼龍、他克莫司等治療，皮疹消退，胸悶、憋氣減輕。4個月后復查胸部CT示肺部陰影消散（圖3）。肺通氣功能及彌散功能正常。目前仍在治療中。

圖1 雙中下肺野彌散性陰影

圖2 雙下肺陰影對稱分布

圖3 治療4個月后肺部陰影消散

2 討論

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是主要侵犯肌肉、伴特征性皮損的自身免疫性疾病。臨床無肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是皮肌炎的一種少見的亞型，有皮膚改變而無肌炎表現，肌酶正常或輕度異常。診斷目前仍采用Euwer的標準：Gottron皮疹或眶周“向陽性皮疹”，皮膚活檢符合皮肌炎改變，皮損2年內無近端肌受損，血清肌酸激酶（CK）和醛縮酶（ALD）正常。一項針對46例幼年性皮肌炎的回顧性調查發現，其中10例患兒無肌炎臨床表現，但通過全面的檢查包括肌酶五項（肌酸激酶、醛縮酶、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、乳酸脫氫酶）、肌肉活檢和MRI檢查發現，真正的ADM僅占20%（2/10），認為真正的幼年ADM十分罕見，肌肉活檢用于鑒別亞臨床肌炎并非必需，而血清肌酶聯合MRI檢查有助于發現隱匿性肌炎［1］。

與DM相比，CADM更易并發ILD。血清抗黑色素瘤分化相關基因（MDA5）抗體主要存在于皮肌炎患者，是皮肌炎合并急性/亞急性間質性肺炎（acute/subacute interstitial pneumonia，A/SIP） 的敏感和特異性指標，也是皮肌炎合并ILD死亡的獨立危險因素。抗MDA5抗體陽性的患者尤易發生急性進展，急性進展型、蜂窩肺、ADM、廣泛性肺間質病變是復發和死亡的危險因素，當兩個或多個危險因素并存時，復發和死亡的敏感性和特異性分別達到81.3%和 76.7%［2］。 Matsushita 等［3］觀察了 12 例 CADM/DM并發迅速進展性間質性肺病（rapid progress inlerstitial lungdisease，RP-ILD）的患者，綜合免疫治療6.8個月后肺部間質性病變得以緩解，在為期31個月的隨訪中發現，抗MDA5抗體陽性的患者ILD復發明顯早于抗MDA5抗體陰性者，認為抗MDA5抗體陽性或滴度升高可以預測CADM/DM患者RPILD復發。另有研究發現，經過強化免疫抑制治療無效死亡的CADM患者CADM-140/MDA5抗體滴度明顯高于生存組，提示抗CADM-140/MDA5還可以作為判斷ADM預后的指標，該研究同時應用多重免疫分析系統分析了多種血清細胞因子/生長因子濃度與CADM-140/MDA5的關系，其中趨化因子CX3CL1與CADM-140/MDA5相關性最強，認為CX3CL1可能參與了ADM患者CADM-140/MDA5陽性的發病機制［4］。除MDA5抗體外，皮膚潰瘍、C反應蛋白、血清鐵蛋白、淋巴細胞減少均是RP-ILD的獨立危險因素［5］。CADM-ILD可致慢性呼吸衰竭，有學者對34例DM/CADM-ILD患者隨訪12個月，根據癥狀、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、動脈血氧分壓及影像學檢查分為穩定組和惡化組，發現惡化組抗蘇氨酰tRNA合成酶 （threonyltRNAsynthetase，PL-7）抗體陽性率高，FVC顯著下降，認為CADM患者如果抗PL-7抗體陽性以及FVC下降預測病情惡化的趨勢［6］。

抗JO-1抗體是組氨酰tRNA合成酶抗體，參與形成免疫復合物沉積于肺，激活肺泡巨噬細胞釋放趨化因子，破壞肺間質。研究發現抗JO-1抗體陽性的患者出現ILD的概率更高，少數呈首發癥狀，甚至早于皮膚肌肉癥狀數月或數年出現［7］。該例符合該特點，以呼吸道癥狀首診，遷延數月直至出現典型皮膚改變，結合血清學、病理學方得以確診。

ILD是ADM預后不良的主要因素之一，RPILD的死亡率更高。不同病理分型的ILD預后不盡相同，非特異性間質性肺炎（NSIP）、普通型間質性肺炎（UIP）預后相對較好，彌漫性肺泡損傷（DAD）致死率高。ADM繼發的肺部病變除ILD外，罕見嗜酸性肺炎報道［8］。DM/CADM亦可伴發其他免疫性疾病，稱為重疊綜合征，尤其是ADM僅有皮膚改變，需與其他引起皮損的疾病相鑒別，若癥狀不典型，鑒別診斷較為困難。有研究表明CADM表現出來的皮膚組織學改變與亞急性皮膚紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE） 重疊，抗CADM-140抗體和抗p155抗體是唯一發現的CADM肌炎特異性自身抗體，聯合測定肌炎特異性自身抗體和SSA可以精準鑒別SCLE和CADM［9］。

DM/ADM的治療首選糖皮質激素，若激素不敏感或療效不顯著，可聯用免疫抑制劑環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A等。糖皮質激素或聯用環磷酰胺及硫唑嘌呤臨床應用經驗已很成熟。研究發現并發ILD的DM/CADM患者越早期應用環孢素A治療，獲益越大，其高分辨CT影像和肺功能的改善明顯優于環孢素A延期治療者，死亡率也大大降低，提倡間質性肺病變有急進型進展高風險的DM患者宜盡早使用環孢素A［10］。T淋巴細胞是ILD的參與因素，抑制T淋巴細胞的活性可以有效控制病情。嗎替麥考酚酯通過抑制嘌呤的合成路徑抑制T細胞，誘導激活的T細胞凋亡，具有抗炎、免疫抑制和靶向抗纖維化作用，有學者對ADM和HDM以嗎替麥考酚酯聯合低劑量潑尼松治療25個月，療效顯著，肺間質性病變明顯好轉［11］。他克莫司抑制多種細胞因子基因的轉錄過程和表達，誘導免疫耐受，發揮免疫抑制作用，活性是同屬T淋巴細胞抑制劑的環孢素A的百倍，尤其適用于NSIP患者。研究發現單用激素治療無效的DM患者聯用他克莫司3個月，徒手肌力評分（MMT）提高，血清CK明顯下降，皮膚癥狀顯著改善，且沒有明顯不良反應，顯著改善DM合并ILD患者的預后［12］。靜脈注射免疫球蛋白對于難治性ADM不失為有效的治療方法［13］。近年來生物制劑的應用日趨廣泛，對于并發RPILD的抗MDA5抗體陽性的CADM患者經標準免疫抑制治療反應差，給予利妥昔單抗治療，收到較為滿意的療效，為ADM-ILD的治療提供了新思路［14］。該例經甲潑尼龍聯用他克莫司治療，肺部病變明顯吸收，肺功能恢復正常，進一步驗證了激素聯合他克莫司治療的有效性。該患者病程不足2年，雖然無肌肉受損表現，多次查CK正常，仍應加強臨床監控，警惕進展為DM。

總之，無肌病性皮肌炎臨床少見，對于早期不伴皮膚肌肉癥狀、僅有非特異性肺部病變的可疑患者應提高認識，盡早完善免疫學檢查，爭取早診斷早治療，治療過程中應全程追蹤，最大可能改善預后。