中醫藥治療三陰乳腺癌的研究進展

柴鑫心

摘 要：三陰乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮因子受體（HER-2）均為陰性的乳腺癌，屬中醫“乳巖”范疇。該病組織學分級高，易出現復發和轉移。近年來中醫藥治療三陰乳腺癌的方法，因其療效好、副作用小而受到廣泛關注。本文綜述國內外文獻對三陰乳腺癌的發病機制及中醫藥干預三陰乳腺癌治療情況進行分析與研究，以期為中醫藥治療三陰乳腺癌提供理論依據。

關鍵詞：三陰乳腺癌；中醫藥；乳巖

中圖分類號：R273 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）05-0207-04

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，在歐美國家也是女性發病率最高的腫瘤。經研究，應用基因芯片技術和免疫組織化學方法相結合，通過ER、PR、HER-2及Ki-67的分子檢測，確定了乳腺癌的4個病理亞型：管腔樣A型、管腔樣B型、HER-2陽性型和TNBC型。三陰乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是ER、PR和HER-2均陰性的具有高侵襲性、高復發性的一種乳腺癌病理亞型。其在乳腺癌中約占10%～20%[1]，較其它類型乳腺癌，TNM分期多為III期、IV期，具有發病年齡早，細胞增殖比率高，腫瘤體積大，死亡率高，易出現遠處轉移和復發等特點[2]。在西醫臨床治療中，缺乏重要的治療靶點，其標準療法多是術后使用含有蒽環類或紫杉醇類的新輔助化療，但并未改變其易復發、易轉移的特性。近年來，越來越多的研究表明，中醫可彌補西醫治療TNBC存在的易復發，預后差的缺陷。中醫利用辨證論治將TNBC的病機概括為是由于肝氣郁結或肝腎兩虧導致沖任失調，乳腺、胞宮失養，氣機逆亂，氣滯血瘀，瘀毒阻結于乳腺[3]。目前，已有研究證實，部分具有活血化瘀功效的中藥在治療三陰乳腺癌上具有良好效用。

1 中西醫對三陰乳腺癌的認識

1.1 中醫對三陰乳腺癌的認識

中醫認為，三陰乳腺癌是由肝郁氣滯，痰瘀交阻，邪毒內蘊引起，屬“乳巖”范疇。“乳巖”之名在南宋·陳自明所著《婦人大全良方》中首次被提出：“若初起，內結小核，或如鱉、棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，峻巖崩破，如熟石榴，或內潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名日乳巖”。后世多沿用這個說法。清代吳謙《醫宗金鑒》載：“乳巖初結核隱痛，肝脾兩損氣郁凝，核無紅熱身寒熱；速灸養血免患攻，耽延續發如堆栗，堅硬巖形引腋胸，頂透紫光先腐爛，時流污水日增疼，潰后翻花怒出血，即成敗證藥不靈。”其認為三陰乳腺癌是由于外部六淫入侵，體內肝氣不順，臟腑虛弱，引發氣滯、痰凝、血瘀、邪毒在乳腺處堆積所致[4]。

除此之外，中醫認為三陰乳腺癌的另一個發病機制是脾氣虧虛，致使濕氣滯留、痰血淤積，進而在乳腺形成腫塊，最后發展成為“乳巖”。這種病癥則需要通過健脾益氣來進行治療[5]。

1.2 西醫對三陰乳腺癌的認識

西醫認為乳腺癌是一類來自乳腺終末導管小葉單元上皮的惡性腫瘤，三陰乳腺癌是其中的一種乳腺癌病理亞型，年輕患者的比率高于中老年患者。

隨著分子生物學研究的不斷深入，西醫對于三陰乳腺癌的認識也不斷完善。因其ER、PR和HER-2均為陰性，無法進行內分泌治療和靶向治療，其標準療法多是術后使用含有蒽環類或紫杉醇類的新輔助化療。臨床上較其它類型乳腺癌轉移率高，尤其是腦轉移率；具有高表達干細胞特性，對致DNA損傷藥物或抑制DNA損傷修復藥物及化療藥物敏感，但易產生耐藥性，因此其被認為是預后最差的一種乳腺癌類型。因其BRCA1/BRCA2等遺傳相關基因突變率相對較高，可定義為遺傳性乳腺癌，臨床患者多為突變攜帶者，具有家族史，其終身罹患乳腺癌、卵巢癌危險顯著增加。

2 三陰乳腺癌的致病機制

2.1 能量代謝重塑

2.1.1 糖代謝

哺乳動物細胞能量供給主要來自于糖代謝，糖代謝主要包括兩種方式：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。而腫瘤細胞生長所需的能量主要來源于糖酵解。

丙酮酸激酶（PK）是糖酵解的限速酶，也是腫瘤細胞糖代謝異常的關鍵酶。PK有四種同工酶，分別為L、R、M1、M2型，L、R型主要在肝臟、腸組織中表達，M1型主要在腦組織、肌肉組織中表達，M2型主要在胚胎組織、干細胞、癌細胞等增殖細胞中表達。PKM2是近年的研究熱點，主要通過影響糖酵解促進腫瘤的發生發展，其可通過不同下游通路影響腫瘤細胞的增殖、遷移、凋亡等。

多項研究已經證實PKM2在多種腫瘤細胞中過表達。PKM2存在四聚體和二聚體兩種形式，二聚體PKM2在腫瘤細胞中占主導地位，四聚體PKM2的形成則可抑制腫瘤的發生發展。當PKM2的絲氨酸、酪氨酸發生磷酸化時，其分子結構會從四聚體變為二聚體，催化糖酵解，為腫瘤細胞供能。

Kai[6]等人的研究發現用不同濃度CsA處理MDA-MB-231乳腺癌細胞后，MDA-MB-231細胞中的PKM2 mRNA表達及蛋白質水平表達均下調，且顯著抑制了細胞系的生長，降低了細胞的存活率。說明PKM2是影響三陰乳腺癌細胞增殖的重要路徑。

PKM2則可通過激活PI3K/Akt等通路影響乳腺癌細胞增殖、凋亡以及上皮細胞-間充質轉化（EMT）。Wei[7]等人通過實驗證明了在不同乳腺癌細胞系MCF-7，SK-BR-3和三陰乳腺癌細胞系MDA-MB-468中，過表達的PKM2激活PI3K，使其產生第二信使PIP3與信號蛋白Akt和PDK17（phosphoinositide-dependent Kinase-17）結合，導致Akt蛋白的Ser308磷酸化，激活caspase9、NF-κB、EMT等調節乳腺癌細胞的增殖、凋亡及轉移。

2.1.2 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環性氨基酸，谷氨酰胺經過代謝可以轉化為Krebs循環的中間產物α-酮戊二酸。Krebs循環不僅為細胞提供ATP，還為大分子合成提供前體物質。正常細胞很少動用谷氨酰胺進行代謝，但是腫瘤細胞卻可以將谷氨酰胺代謝相關的中間產物回補進入Krebs循環，因此腫瘤細胞可通過消耗谷氨酰胺來獲取自身增殖、生長所需的能量。

在正常細胞中，c-Myc調控谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），兩者處于平衡狀態，只有很少部分的谷氨酰胺被GLS1催化成為谷氨酸進入線粒體三羧酸循環，為細胞提供能量。但在腫瘤細胞中，由于其所需能量較大，細胞會攝取大量的外源性谷氨酰胺，并且腫瘤細胞中c-Myc可抑制miR-23a/b，從而升高了谷氨酰胺酶表達，增強了谷氨酰胺代謝。在TNBC中，ASCT2和谷氨酰胺代謝相關基因（GLS，GLUL）的表達均升高，且乳腺癌細胞需要ASCT2介導的谷氨酸攝取來維持mTORC1信號、細胞生長和細胞周期進程。細胞實驗證實[8]，乳腺癌細胞MDA-MB-231，SUM149，HCC1806，SUM159和MCF-7的生長依賴谷氨酰胺。乳腺癌中高表達的c-Myc可以增加谷氨酰胺分解代謝為乳腺癌細胞的增殖提供能量，提高對谷氨酰胺的攝取，維持氧化還原平衡。

2.1.3 脂代謝

腫瘤細胞脂代謝可調控腫瘤細胞的增殖及遷移等，因此，脂代謝對腫瘤的治療尤為重要。近年來，有研究證實脂質代謝紊亂可參與乳腺癌的發生發展，可影響細胞增殖，并且其脂代謝中間產物可誘導炎癥，參與細胞信號轉導等。脂肪酸合成酶（FAS）是脂肪酸合成中的關鍵酶之一，FAS抑制劑可誘導腫瘤細胞的凋亡，其機制可能是抑制劑抑制FAS后，FAS的底物丙二酸單酰CoA形成積累，其積累將導致CPT1表達下降，從而上調TRAIL、DAPK2、BNIP3，進而誘導腫瘤細胞凋亡。同時FAS被抑制，還可抑制PI3K/Akt通路，啟動線粒體凋亡，使線粒體釋放某種色素，誘導caspase9和caspase3。

邢[9]等人發現在MDA-MB-231、MCF-7細胞系中，通過加入FAS抑制劑抑制脂肪酸合成酶后，乳腺癌細胞的增殖能力受到抑制，并且提高了腫瘤細胞的凋亡水平。

2.2 腫瘤免疫逃逸

腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖的現象。其中，腫瘤細胞可在局部形成特殊的微環境，即免疫抑制性環境，抑制T細胞的抗腫瘤活性。其利用多種機制來避免宿主免疫系統的識別，包括PD-1/PD-L1途徑。PD-1受體表達于T細胞表面和初級B細胞表面，在這些細胞的分化和凋亡中發揮作用。PD-L1蛋白表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。在乳腺癌細胞表面增加PD-L1的表達對T細胞有功能影響，包括減少其增殖和增加凋亡[10]。同時，乳腺癌細胞表達的PD-L1，結合T細胞表面的PD-1分子，引起T細胞活性受到抑制，無法誘導抗腫瘤免疫應答。此機制反映了乳腺癌細胞通過共刺激信號異常產生免疫逃逸。類似的靶點還有T細胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。重要的是，大約20%的TNBC過表達PD-L1。除此之外，三陰乳腺癌細胞也可通過表達CD47，與巨噬細胞等抗原遞呈細胞表面的SIPR-α結合，避免被免疫細胞吞噬。

2.3 炎癥

炎癥與腫瘤相互關系的研究始于19世紀，慢性炎性病灶常繼發腫瘤，腫瘤中各種致癌基因會引發對腫瘤轉化能力至關重要的炎癥信號傳導，有研究表明，IL-6/IL-8自分泌環路可以促進TNBC的生長[11]。Src、p38、PI3K等的激活可以誘導NF-kB活化，NF-kB激活刺激炎癥基因如IL-6和IL-8的轉錄。這些基因由腫瘤細胞產生和分泌，但通過IL6ST和CXCR1作用于自分泌反饋環路，激活Src、p38、PI3K，從而形成IL-6/IL-8自分泌環路。Src酪氨酸激酶通過調控信息傳遞與轉錄活化因子-3（STAT3）發揮多種生物學活性，STAT3是參與基因表達調控的轉錄因子，可上調HSP27和c-MYC的表達[12]，從而抑制癌細胞的凋亡和促進癌細胞增殖。p38與凋亡的啟動、細胞周期的靜止等密切相關，p38MAPK信號通路的活化，可以促進三陰乳腺癌細胞的增殖、遷移等。PI3K可通過激活Akt，激活后的Akt可激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR），形成PI3K/Akt/mTOR通路，調節三陰乳腺癌細胞的生長、存活及血管新生等[13]。

2.4 雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯受體30（GPR30）

雌激素是最主要的女性性激素。早有研究表明，雌激素水平與乳腺癌的發生發展密切相關。雌激素可與其受體結合，從而激活或抑制相關靶基因的表達，導致正常乳腺組織發生改變。TNBC中雌激素受體ER表達為陰性，但近年來提出了另一種介導雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯受體30（GPR30）。

W[14]等人的研究發現，GPR30的激活在體外可抑制ER為陰性的乳腺癌細胞的生長，同時，還可引起線粒體誘導的細胞凋亡。其信號途徑很多，如通過轉錄和翻譯后修飾上調p53，通過GPR30/EGFR信號持續激活ERK1/2，通過p53，ERK1/2上調p21，通過增加ROS的產生，以及上調了Bax，Bim和caspase-3的表達。這項研究首次揭示了GPR30上調，可參與ER-乳腺癌細胞的生長停滯，抑制其細胞增殖并誘導其凋亡。

2.5 BRCA基因突變

三陰乳腺癌BRCA1/BRCA2等遺傳相關基因突變率相對較高，BRCA1基因突變的乳腺癌患者，其癌細胞增殖、侵襲能力強，極易發生轉移，且大部分表現為三陰型。BRCA2基因突變與家族性乳腺癌密切相關。BRCA1可因蛋白結合位點的改變或數量的改變從而發生突變，其甲基化可降低其蛋白表達造成基因組的不穩定，BRCA1啟動子的甲基化是造成TNBC中BRCA1功能性缺失的重要原因[15]。

3 中醫藥治療三陰性乳腺癌的研究現狀

3.1 中醫內治

現代醫家對三陰性乳腺癌的病因、病機、病性、治法等有不同的看法。朱氏[16]主要針對乳腺癌的“痰”“毒”的發病機制，尤其是體內微熱內伏、兼以蘊痰的微環境，聯合應用土貝母、浙貝母，達到消腫、清熱、化痰、解毒的效果。清熱化痰清理環境以扶助人體內真氣的恢復和加強，解毒打擊腫瘤以驅逐病氣，使濁氣排出體外，使人得到康復。龍氏[17]等人認為三陰乳腺癌的病理特點主要為邪實，與其它類型乳腺癌相比，更應注重驅散邪毒，治以溫腎陽，潛肝陽，調沖任，祛淤毒，其對患者施用溫腎潛陽湯（淫羊藿、補骨脂、鹿角霜、牡蠣、瓦楞子、莪術、金瓜萎等），根據不同病癥，輔之其它，例如，痰氣交阻可輔之海藻、浙貝，痰阻絡脈者輔之穿山甲、地老等。何氏[18]等人采用益氣化濁法治療三陰乳腺癌，即給予口服自擬慈菇平巖方湯劑（山慈菇、黃芪、柴胡、莪術、夏枯草、當歸、白芍、郁金、龍葵、甘草等），提高三陰乳腺癌患者的生活質量并有效降低了術后轉移復發率。

3.2 中醫外治

中醫外治法直接治療三陰性乳腺癌目前還少有說明，但在術后恢復，緩解病人痛苦方面具有重要的作用。呂曉皚[19]采用耳穴貼壓聯合中醫情志療法治療乳腺癌術后抑郁癥，效果良好。范鈺[20]應用艾灸法和穴位注射法治療化療后存在的毒副反應，發現其可提高白細胞總數及免疫球蛋白，從而彌補化療帶來的副作用。此外，經研究表明，可采用中藥外敷、熱熨、熏洗等外治法來治療三陰乳腺癌患者術后可能會出現的乳腺癌相關上肢淋巴水腫[21]。

3.3 中西醫結合治療

臨床上對三陰乳腺癌的治療一般按照預后較差的乳腺癌進行常規治療，即術后進行化療，但術后化療效果較差且治療過程痛苦，患者不易接受，故在臨床治療上中西醫結合治療的思路被越來越多的學者認可并采納，這一治療方法大大提高了三陰乳腺癌的治愈率，減少了患者的不良反應，并且容易被患者接受。侯鐵軍[22]等在三陰乳腺癌患者手術治療后以及放化療結束后予以中藥治療，藥用黃芪、女貞子、枸杞子、白英、白術、山藥等，有效降低了三陰乳腺癌術后的復發轉移率。另有陳海[23]等研究發現黨參、白術、何首烏、茯苓、淫羊藿、山藥、生地黃、山萸肉、三棱、生牛蒡根、冬蟲夏草、石見穿等中藥結合西藥對患者進行治療，治療效果相較只用西藥更為顯著。

3.4 中藥提取物治療

近年來，通過細胞實驗發現許多中藥提取物對三陰乳腺癌細胞具有一定作用，為其用于臨床治療三陰乳腺癌提供了理論基礎。李海龍，劉培，高秀飛等[24]采用系統溶劑法初步提取分離莪術不同有效部位，發現莪術石油醚提取物、莪術乙酸乙酯萃取物和高濃度的莪術水提取對MDA-MB-231細胞生長均有明顯抑制作用，其中，莪術石油醚提取物抑制作用最強，可實踐用于臨床治療。另有研究發現[25]蛇六谷石油醚萃取物、高濃度蛇六谷乙酸乙酯萃取物可抑制MDA-MB-231細胞的生長，其中蛇六谷石油醚萃取物抑制作用最為明顯。蛇六谷石油醚萃取物可將腫瘤細胞阻滯在S期，使得細胞無法完成DNA復制進入G2期，從而抑制腫瘤細胞生長。此外，Tao[26]等研究證實益母草水酒精浸膏對MDA-MB-231細胞具有細胞毒性作用，可通過細胞毒性作用和阻滯細胞周期來抑制腫瘤細胞增殖，達到治療三陰乳腺癌的效果。

4 展望

三陰乳腺癌侵襲性強，易復發，較其他乳腺癌細胞惡性程度高，而西醫治療又缺乏明確的作用靶點，臨床上三陰乳腺癌復發和轉移率極高。因此，可在生理和臨床上結合或直接使用中醫藥治療三陰乳腺癌，并在未來進一步深入研究中醫藥治療三陰乳腺癌的作用機制，為治療三陰乳腺癌提供新的思路和方法。

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