1例疑似口服奧氮平片致血小板增多癥

吳明豪 于恩彥 陶云海 朱春燕

作者單位：233030 蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院（吳明豪）；浙江省人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科（于恩彥）；杭州市第七人民醫(yī)院精神二科（陶云海、朱春燕）

患者男，35歲。因“酗酒13年，停飲4d，胡言亂語、幻視2d”于2017年12月4日入院（杭州市第七人民醫(yī)院）。患者13年前開始飲酒，3～4次/月，每次約300ml低度白酒。10年前起，每天喝400～500ml低度白酒。2年前第1次自行戒酒，停飲1～2d就出現(xiàn)手抖、心慌，復(fù)飲后癥狀隨即消失。1年前飲酒量明顯增大，每天喝約700ml低度白酒，飲酒欲望日益強烈（早晨空腹也要飲酒）。4d前在家屬勸說下停飲，停飲后第1天出現(xiàn)手抖、出汗、心慌、坐立不安；停飲后第2天癥狀更明顯，且伴有胡言亂語（說看到房間里有好多魚蝦，桌上有很多東西）、徹夜不眠、煩躁不安，同時認(rèn)不出家屬。家屬難以管束，遂送至我院。既往無重大軀體疾病史，無藥物過敏史。入院查體：體溫36.5℃，心率122次/min，呼吸21次/min，血壓127/98mmHg。神志不清，時間、地點、人物定向力障礙，皮膚鞏膜無黃染；雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙上肢震顫明顯，雙下肢無明顯瘀斑，無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查病理征（-）。入院血常規(guī)：WBC 8.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 77.1%，RBC 4.13×1012/L，Hb 130g/L，PLT 62×109/L，血小板平均體積11.1fL，血小板體積分布寬度14.0fL，大型血小板比32.4%；血生化：ALT67.1U/L，AST155.4U/L，K+3.2mmol/L。根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院診斷：（1）使用酒精所致的精神和行為障礙——伴有譫妄的戒斷狀態(tài)；（2）低鉀血癥；（3）肝功能異常；（4）繼發(fā)性血小板減少癥。入院后予靜脈滴注氯化鉀溶液補鉀，靜脈推注地西泮針、口服奧沙西泮片控制戒斷癥狀，肌肉注射維生素B1針預(yù)防韋尼克腦病，口服水飛薊賓膠囊護肝，補充維生素B6片、維生素C片及0.9%氯化鈉溶液補液支持治療。患者處于震顫、譫妄狀態(tài)，伴有幻視、躁動不安、夜眠差，遂予奧氮平片（歐蘭寧，5mg/片，批號170929，中國江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）治療，5mg/次、1次/d。12月5日仍有幻視，但煩躁不安、睡眠差的情況有所好轉(zhuǎn)，遂奧氮平片加至5mg/次、2次/d。12月6日查血常規(guī)：WBC 12.49×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.5%，超敏C反應(yīng)蛋白72mg/L，PLT 119×109/L。查體：雙肺呼吸音稍粗，雙下肺可聞及散在細(xì)濕啰音，雙上肢震顫消失。12月7日查胸部CT示：右肺上葉、雙肺下葉炎性病變，右側(cè)胸腔少量積液。患者有少許咳嗽，無明顯咳痰，無發(fā)熱，考慮吸入性肺炎，患者家屬拒絕使用抗生素治療，予吸氧改善呼吸功能，監(jiān)測生命體征。12月12日患者神志清，定向力恢復(fù)，震顫、譫妄狀態(tài)消失，無咳嗽、咳痰，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.57×109/L，中性粒細(xì)胞百分比57.9%，超敏C反應(yīng)蛋白5.4mg/L，PLT 643×109/L。查體：未見軀干及四肢出血點，無軀體疼痛、腫脹。詳細(xì)詢問病史，既往體檢未發(fā)現(xiàn)PLT異常情況。12月13日復(fù)查胸部CT示：病灶范圍減小，密度降低。12月15日查血常規(guī)：WBC9.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比64.2%，超敏C反應(yīng)蛋白3.1mg/L，PLT 633×109/L。12月 16日奧氮平片減量至5mg/次、1次/d。12月18日查血常規(guī)：WBC 9.07×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.0%，超敏C反應(yīng)蛋白0.6mg/L，PLT 580×109/L。12月 18日停用奧氮平片，予富馬酸喹硫平片25mg治療。12月20日患者要求出院。12月24日查血常規(guī)：PLT 253×109/L。2018年1月4日查血常規(guī)：PLT 202×109/L。

討論血小板增多是指外周血PLT異常升高的一種病理狀態(tài)，PLT＞450×109/L即血小板增多癥，主要有原發(fā)性、繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性血小板增多癥是指在慢性骨髓增生或某些骨髓增生異常疾病中發(fā)生克隆性血小板增多，PLT呈持續(xù)升高狀態(tài)的疾病[1]。繼發(fā)性血小板增多癥也稱為反應(yīng)性血小板增多癥，常由誘發(fā)因素引起，如急性失血、大手術(shù)引起的組織損傷、感染、惡性腫瘤、慢性炎癥、藥物治療等[2-3]。多數(shù)臨床患者在血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)PLT異常前，無相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

本例患者入院血常規(guī)提示PLT減少，既往體檢無PLT異常情況。入院后前9d PLT不斷升高，隨后開始下降，入院后PLT變化見圖1。

圖1 該例患者入院后PLT變化

筆者分析該患者血小板增多癥的可能原因如下。（1）肺部感染所致。早期研究證實PLT升高與炎癥程度呈正相關(guān)[4]。PLT會隨著炎癥的好轉(zhuǎn)而逐漸下降，最終降至正常范圍。患者入院第3天出現(xiàn)了肺部感染，在支持治療下1周內(nèi)自行好轉(zhuǎn)。然而，當(dāng)炎癥趨于好轉(zhuǎn)時，PLT持續(xù)升高；當(dāng)炎癥好轉(zhuǎn)后數(shù)天（入院第9～12天），PLT仍未下降。可見，這與感染引起的血小板增多癥的臨床演變過程不符[5]，故不考慮該原因。（2）酒精戒斷導(dǎo)致的反跳性血小板增多癥。Harshe等[6]關(guān)于酒精戒斷患者停飲前10d PLT變化的研究發(fā)現(xiàn)，63%的患者停飲前4d PLT逐漸下降，隨后出現(xiàn)反跳性PLT升高。Haselager等[7]觀察了5例酒精戒斷患者入院期間PLT變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例血小板增多癥患者入院時PLT為（131～180）×109/L，入院后逐漸升高，第10～15天高達（525～745）×109/L，遂開始下降，第 25天維持在（300～350）×109/L；另 2例患者有多次不明原因的靜脈血栓史，入院后出現(xiàn)反跳性血小板增多癥，入院期間再次出現(xiàn)靜脈血栓，其中1例患者第16天PLT達峰后隨即下降，1例患者PLT持續(xù)不降直至出現(xiàn)肺栓塞。本例患者既往體檢無PLT異常情況，也無明確的靜脈血栓史。入院時（停飲第4天）血常規(guī)示PLT減少，隨后出現(xiàn)PLT升高；入院第9天（停飲第13天）患者震顫、譫妄癥狀基本消失，但第9～12天PLT仍維持在相對穩(wěn)定的水平（未下降）。故筆者推測酒精戒斷原因的可能性較小。（3）奧氮平片所致。國內(nèi)曾報道過口服奧氮平片引起的血小板增多癥[8-9]。該患者口服奧氮平片第9天血常規(guī)示PLT升高，奧氮平片減量第3天PLT出現(xiàn)下降，停用奧氮平片第6天PLT恢復(fù)至253×109/L。該患者住院期間還使用過氯化鉀溶液、地西泮針、奧沙西泮片、維生素B1針、水飛薊賓膠囊、維生素B6片、維生素C片等藥物，目前均無這些藥物引起血小板增多癥的報道。12月8日停用地西泮針，12月11日停用維生素C片、維生素B6片、氯化鉀溶液，12月7至16日奧沙西泮片逐漸減停，住院期間水飛薊賓膠囊劑量未變，上述藥物的調(diào)整與PLT變化均無時間上的相關(guān)性。雖然PLT升高階段使用了很多藥物，但是PLT下降僅與奧氮平片的減停存在時間上的相關(guān)性。此外，奧氮平片停用第6天，患者PLT恢復(fù)至正常，這與奧氮平片的體內(nèi)代謝時間吻合。因此，筆者推測該例患者血小板增多癥可能是口服奧氮平片引起的不良反應(yīng)。

目前報道會引起血小板增多癥的藥物有30多種，大部分患者停用可疑藥物后，PLT隨即下降[10]。在多數(shù)情況下，繼發(fā)性血小板增多癥出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險較低（1.6%），除非有其他危險因素（如手術(shù)、惡性腫瘤等）共存[11]。動物實驗表明，短期（7d）或長期（48d）使用奧氮平片，均會引起大鼠PLT明顯升高[12]，但在臨床使用中很少有相關(guān)報道。本例患者也存在PLT增多的其他誘發(fā)因素，如酒精戒斷、肺部感染等。因此，本例患者PLT增多可能與這些誘發(fā)因素也有關(guān)聯(lián)。

綜上所述，奧氮平片是臨床常用的第二代抗精神病藥物，其不良反應(yīng)主要有嗜睡、體重增加、錐體外系疾病等，血小板減少癥較為罕見[13]。本例年輕男性患者在酒精戒斷過程中出現(xiàn)血小板增多癥，筆者推測與口服奧氮平片有關(guān)。該患者既往無明確的靜脈血栓史，在沒有抗血小板及抗凝治療的情況下停用奧氮平片，PLT逐漸恢復(fù)正常。雖然PLT增高期間未出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，但臨床上仍需要重視。