腎性貧血的診斷與治療進展

盧冠解

【中圖分類號】R242 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2019）08--01

腎性貧血是 CKD最常見的并發癥之一，也是影響 CKD 患者預后的重要危險因素，血液透析 （HD） 患者中更為常見[1]。腎性貧血是導致 CKD 進展、心血管并發癥、增加死亡率的重要危險因素，大多數 CKD 患者早期即可出現貧血[2]，且隨腎功能下降貧血發生率不斷上升。因此改善 CKD 患者的貧血狀況具有重要的臨床意義，腎性貧血的治療一直都是全球關注的焦點。本文就腎性貧血的診斷及治療進展做如下綜述。

1 腎性貧血的診斷與檢測

1.1 貧血的診斷

在診斷腎性貧血時需要酌情考慮海拔高度對血紅蛋白 （Hb） 的影響。WHO推薦的貧血診斷標準海平面水平地區成年人男性 Hb <13.0 g/dl（130 g/L） 和女性 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）；低于 15 歲 CKD 患兒貧血的診斷標準為：0.5 ～ 5 歲者Hb < 11.0 g/dl（110 g/L），5 ～ 12歲者 Hb < 11.5 g/dl（115g/L），12～ 15 歲者 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）[3]。

1.2 貧血的檢測頻率

2012年 KDIGO 指南建議，無貧血病史的 CKD患者，CKD 1 ～ 2期者當臨床癥狀提示貧血時應檢測 Hb 濃度，CKD 3 期者每年至少檢測 1 次，CKD4 ～ 5 期非透析者每年至少檢測 2次，CKD 5 期和透析患者至少每 3 個月檢測 1 次；有貧血病史的 CKD患者，不論是否使用 EPO 治療，CKD 3 ～ 5 期非透析和 CKD 5 期腹膜透析患者至少每 3 個月檢測 1 次，CKD 5 期血液透析患者至少每月檢測 1 次。

1.3 貧血治療前的檢測指標

貧血治療開始前應檢測以下實驗室指標：Hb濃度、平均紅細胞體積 （MCV）、平均血紅蛋白量（MCH）、平均紅細胞血紅蛋白濃度 （MCHC）、白細胞計數及分類、血小板計數、網織紅細胞計數、血清鐵蛋白 （SF） 和血清轉鐵蛋白飽和度 （TSAT）。另外，檢測血清葉酸和血清維生素 B 12、骨髓穿刺和糞便隱血等檢查均有助于明確病因。ESRD 透析患者普遍存在微炎癥狀態，因此，2017 年《英國腎臟病協會腎性貧血實踐指南》建議在貧血治療前評估 C 反應蛋白 （CRP） 水平[4]。

2 腎性貧血的治療

2.1 紅細胞生成刺激劑

2.1.1 重組人促紅細胞生成素 （rHu-EPO）

rHu-EPO是第一代ESA，是一種由腎臟分泌產生的激素，可與髓質內紅系干細胞的表面受體結合，刺激紅系干細胞增殖和分化rHu-EPO，皮下和靜脈給藥治療腎性貧血同樣有效。

《腎性貧血診斷和治療中國專家共識 （ 2014修訂版 ）》建議腎性貧血患者 rHu-EPO 初始治療劑量為50～100 IU/kg（每周3次）或10 000 IU（每周1次）；初始治療期間，使用劑量的調整為每月 1 次，Hb 未達目標值可每次增加 20 IU/kg（ 每周 3 次 ） 或 10 000 IU（ 每 2周 3 次 ）；在 Hb 接近130 g/L 時，劑量應減少 25%，2周內 Hb 水平升高>10 g/L，劑量應減少 25%[5]。

rHu-EPO 的常見不良反應包括高血壓、癲癇、透析通路血栓、高鉀血癥、肌痛及輸液樣反應、高鈣血癥以及過敏反應等，少數情況下可出現由于 Hb 糾正過快或過高導致靜脈血栓形成。rHu-EPO 還有誘發 EPO 抗體產生的可能，可導致純紅細胞再生障礙性貧血 （PRCA），其導致的貧血比腎性貧血更為嚴重。

2.1.2 新型紅細胞生成刺激蛋白

比起第一代 ESA，第二代 ESA 達依泊汀 α 唾液酸碳水化合物含量更為豐富，分子量更高，半衰期比rHu-Epo延長3倍（靜脈注射25 h，皮下注射48 h ），體內活性增強。達依泊汀 α 的推薦劑量是每周2.25 g/kg，腎性貧血患者可每周注射 1 次或每 2周注射 1 次。達依泊汀 α 不良反應與 rHu-EPO 相似，但PRCA 發生率很低。TREAT 研究結果顯示，達依泊汀 α 并不能減少終點事件的發生，卻有增加腦卒中事件的發生危險[6]。

2.1.3 持續性紅細胞生成素受體激動劑 （CERA）

CERA 被稱為第三代 ESA，是將一個 30 kD 多聚體整合入 EPO 分子產生的一種化學合成的持續性 EPO 受體激活劑，分子量是 EPO 的 2倍，CERA 與 EPO 受體親合力低、結合慢、分解快，體內半衰期約為 130h，可每 2～ 4 周給藥 1 次。CERA代謝主要通過與 EPO 受體結合后，經受體介導的細胞內噬作用而消化，不會被血液透析所清除，也不受腎小球濾過功能的影響。由于 CERA 半衰期長，故其給藥間期可明顯延長，與 EPO 相比，其具有給藥次數少等優勢。CERA 最常見的不良反應為高血壓、頭痛、腹瀉、上呼吸道感染等。

2.2 鐵劑

慢性腎功能衰竭 （CRF） 患者均存在不同程度的貧血，雖然 rHu-EPO 的應用明顯改善 CRF 患者的貧血狀態，但臨床仍有不少患者應用足量 rHu-EPO 后，依然無法使 Hb 及 Hct 達標，這種現象稱為 EPO 低反應性或抵抗，其最常見的原因是機體鐵缺乏 。鐵缺乏不僅影響骨髓造血，還會影響細胞代謝中很多重要的酶及輔酶的合成，從而對各系統產生不良影響。CRF 伴貧血的患者給予鐵劑治療的目的就是為了達到和維持目標 Hb 水平。

患者存在以下情況時應先補足鐵劑再開始 EPO 治療：

①血清鐵蛋白<100 μg/L ；

②轉鐵蛋白飽和度 （TSAT） < 20% ；

③低色素性紅細胞占全部紅細胞的比率> 10%。

臨床上鐵劑主要有口服與靜脈給藥兩種方式。非透析的 CKD 患者可先予口服鐵劑治療糾正缺鐵，推薦補充鐵元素一日 200 mg，治療 1 ～ 3 個月未達補鐵目標者改為鐵劑靜脈給藥。靜脈給藥的鐵劑主要有蔗糖鐵、右旋糖酐鐵和葡萄糖酸鐵等注射劑。與口服鐵劑相比，靜脈鐵劑能更好地改善貧血患者的鐵缺乏狀態，明顯改善貧血，但靜脈補充鐵劑有引起過敏反應、加重心血管疾病和感染的風險。

2.3 左卡尼汀 （ 左旋肉毒堿 ）

臨床應用發現，部分 CKD 患者予充足的鐵劑和EPO 治療后貧血仍未糾正，而對其進行維持性 HD治療均出現不同程度的肉堿缺乏，貧血癥狀加重。左卡尼汀為抗氧化劑，可抑制 H 2O 2對 HK-2細胞的損傷，其機制可能與減少氧自由基生成、增強細胞抗氧化損傷能力、阻斷氧自由基介導的細胞凋亡有關 ；此外，左卡尼汀還可調節細胞代謝相關酶的活性，改善缺氧狀態下細胞能量的代謝障礙，調節能量的供需平衡，為損傷狀態下細胞 DNA 的修復、蛋白質的合成提供必需的能量，促進白蛋白的合成。

2.4 葉酸

葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性 B 族維生素，為機體細胞生長和繁殖所必需。葉酸缺乏時，DNA 合成減慢，但 RNA 合成不受影響。當攝入不足時，大多數 CKD 患者可以保存葉酸平衡，但接受 EPO 治療患者，需額外補充葉酸。葉酸長期使用不良反應包括畏食、惡心和腹脹等胃腸癥狀。

3 小結

腎性貧血的有效治療仍是臨床面臨的棘手問題，目前我國CKD 患者貧血的治療率及 Hb 的達標率仍很低。目前臨床上治療腎性貧血的主要方法為 ESA 聯合鐵劑，新型的ESA及鐵劑的研發和應用值得期待。臨床應針對病因采取個體化治療方案。隨著腎性貧血藥物治療研究的不斷深入，有望為腎性貧血患者尋找一種更為安全有效的治療方法。

參考文獻

陸再英 ， 鐘南山.內科學[M].北京 ： 人民衛生出版社，2008： 567.

林攀， 丁小強， 袁敏， 等.慢性腎臟病患者貧血患病現況調查[J].復旦學報（醫學版）， 2009， 36（5）： 562-565.

中國醫師協會腎內科醫師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組.腎性貧血診斷與治療中國專家共識（ 2014 修訂版）[J].中華腎臟病雜志， 2014， 30（9）： 712-716.

Mikhail A， Brownt C， Williams J A， et al.Renal association，clinical practice guideline on anaemia of chronic kidney disease[J].BMC Nephrol， 2017， 18（1）： 345-345.

季大璽.重視腎性貧血患者靜脈鐵劑的合理應用[J].腎臟病與透析腎移植雜志 ，2008， 17（ 4）： 53-54.

Coyne D.Iron indices： what do they really mean？[J].KidneyIntl， 2006， 69（Suppl 101） ： S4-S8.

余雯楓，余毅.腎性貧血的診治進展[J].世界臨床藥物，2018，39（3）215.