多西他賽聯合阿帕替尼在非鱗癌非小細胞肺癌二線治療中的療效

岳興家 許加華 張洪洋 楊瑞

(巴中市中心醫院，四川 巴中 636000)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，約占2012年全球癌癥診斷的13%〔1〕，無論在我國還是世界范圍內均是致死率最高的腫瘤，5年生存率低于5%〔2〕。85%的肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中又有70%的NSCLC為非小細胞非鱗狀細胞癌〔3〕。高達60%的NSCLC患者在確診時已為晚期且失去了手術機會，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦以放化療聯合為主的晚期NSCLC治療模式，以含鉑雙藥化療方案作為一線化療方案，但大部分患者仍會在6個月內出現疾病進展或復發，其中約50%患者因機體狀態尚可，能夠繼續進行二線治療。目前僅有多西他賽、培美曲塞和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼和厄洛替尼)被推薦用于NSCLC的二線治療，然而單藥二線化療方案的有效率更低，探討多藥聯合應用的二線治療方案十分必要〔4〕。阿帕替尼作為血管內皮生長因子受體(VEGFR)-2抑制劑，是我國自主研發的新型口服靶向抗腫瘤藥物，于2014年10月上市，目前已用于多種實體腫瘤的臨床治療中。研究發現該藥能顯著延長二線或二線以上治療失敗的晚期胃癌的總生存期，且口服方便、耐受性較好、不良反應較少〔5〕，但其在NSCLC二線治療中的應用仍處于深入探索階段。本文分析一線治療失敗的進展期NSCLC患者，給予多西他賽和阿帕替尼的聯合二線治療的效果。

1 資料與方法

1.1對象與分組 2015年6月至2017年12月巴中市中心醫院收治的NSCLC患者，納入標準：①年齡18～75歲；②經病理學確診為非鱗癌NSCLC；③經標準一線治療后疾病進展、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者；④入組前已結束上一治療方案4 w以上；⑤腫瘤患者體力狀況東部腫瘤協作組織(ECOG)評分≤2分；⑥預期生存期≥3個月；⑦未接受多西他賽、阿帕替尼或其他抗血管生成藥物，且一線治療失敗后未使用靶向藥物；⑧血常規白細胞計數≥4×109/L、血小板≥80×109/L、中性粒細胞絕對值>1.5×109/L、血紅蛋白≥80 g/L。排除標準：①肝臟功能明顯異常者；②嚴重高血壓、咯血、心腦血管疾病、糖尿病者；③妊娠、哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，分別給予多西他賽單藥治療或多西他賽及阿帕替尼聯合治療。對照組男17例，女13例；年齡43～72〔平均(57.6±10.64)〕歲；Ⅲa期9例，Ⅲb期8例，Ⅳ期13例。觀察組男14例，女16例；年齡45～74〔平均(59.9±12.08)〕歲；Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。兩組性別、年齡、臨床分期差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予多西他賽(江蘇天禾制藥有限公司，批號20150204)75 mg/m2，靜脈滴注60 min，1次/d，治療21 d為1個周期。觀察組在對照組基礎上，加用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格0.25 g，批號20141125)500 mg/d，餐后半小時頓服，1次/d。所有患者在使用多西他賽前常規給予地塞米松10 mg及鹽酸異丙嗪注射液25 mg靜脈注射，同時可根據患者病情給予抗感染、營養支持、鎮痛、止吐、保肝、護胃、升白細胞、促血小板生成等對癥支持治療。兩組均以治療21 d為1個周期，每化療2個周期進行全面復查。若出現Ⅲ～Ⅳ級阿帕替尼相關不良反應或患者自覺不可耐受的不良反應時，將相應的藥物劑量減半或暫停2～3 d，同時下一治療周期的劑量減半，仍然無法耐受時應及時退出研究。

1.3觀察指標及評價標準 ①比較兩組在治療2個周期后的臨床治療效果，根據實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1版)〔6〕標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。治療總有效率(疾病控制率)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②生活質量評估：采用肺癌癥狀評估量表(LCSS)和卡氏行為狀態評分(KPS)，并進行組間比較。③采用世界衛生組織抗腫瘤藥物不良反應分級標準來評價不良反應，比較兩組治療2個周期內的不良反應發生率。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床治療效果比較 觀察組的治療總有效率顯著高于對照組(χ2=4.320，P=0.038)，見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較〔n(%〕，n=30〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.2兩組生活質量評分比較 兩組治療前生活質量評分差異均無統計學意義(P>0.05)，但在治療后LCSS評分、KPS評分較治療前均有明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組治療后的LCSS評分、KPS評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組LCSS評分、KPS評分比較

2.3兩組治療期間不良反應發生率比較 多數患者在治療期間發生不同程度不良反應，以Ⅰ～Ⅱ級為主。骨髓抑制是最常見的不良反應，主要表現為中性粒細胞減少、血小板減少、貧血。觀察組和對照組骨髓抑制發生率分別為96.6%(29/30)和83.3%(25/30)，組間差異無統計學意義(χ2=1.667，P=0.197)；但觀察組Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制發生率顯著高于對照組，分別為36.6%(11/30)和10.0%(3/30)，組間差異有統計學意義 (χ2=5.963，P=0.015)，患者經減少給藥劑量、給予升白、升血小板、輸血制品等對癥支持處理后好轉。觀察組患者胃腸道反應發生率顯著高于對照組，分別為36.7%(11/30)和66.7%(20/30)，組間差異有統計學意義(χ2=5.406，P=0.020)，且Ⅲ～Ⅳ胃腸道反應發生率顯著高于對照組，分別為26.7%(8/30)和3.3%(1/30)，組間差異有統計學意義(χ2=4.706，P=0.030)，經止吐、減少給藥劑量、靜脈營養支持等對癥處理后好轉。觀察組和對照組分別有43.3%(13/30)和10.0%(3/30)的患者出現乏力癥狀，組間差異有統計學意義(χ2=8.523，P=0.004)，Ⅲ～Ⅳ級的乏力癥狀組間差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組手足綜合征(13.3% vs 3.3%)、高血壓(16.7% vs 3.3%)、蛋白尿(16.7% vs 0.0%)、出血(6.7% vs 3.3%)等并發癥發生率相當，組間差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

多西他賽又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，它可通過加強微管蛋白聚合作用及抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，從而將腫瘤細胞分裂阻斷在S期，對多數腫瘤都具有較強的抗癌活性，但對正常細胞的有絲分裂影響較小，副作用較少〔7〕。目前，多西他賽或鉑類藥物聯合應用于NSCLC的一線、二線治療已較常見，研究指出多西他賽與鉑類藥物聯用作為NSCLC的二線治療，較多西他賽單用的效果更好〔8〕。與100 mg/m2單次用藥劑量相比，75 mg/m2劑量下能顯著延長NSCLC的生存期，且不良反應相對較少〔9〕。本研究結果顯示單獨應用多西他賽作為NSCLC的二線治療方案亦有一定的臨床效果。

對于一線治療失敗的NSCLC來說，考慮到鉑類藥物較大的毒副作用、耐藥性及患者機體狀態，將副反應相對較少的靶向抗腫瘤藥物納入二線治療方案是合理的。血管內皮生長因子(VEGF)及其受體信號通路在血管生成過程中具有重要作用，在血管豐富的惡性腫瘤中表達極高，與腫瘤細胞的生長、復發、遷移密切相關〔10〕。VEGFR-2 主要在血管內皮細胞及骨髓來源的內皮細胞表面表達，在增強 VEGF 的彌散、調控腫瘤細胞的有絲分裂、增殖、遷移、生存及血管生成方面意義重大。阿帕替尼作為VEGFR-2抑制劑，可抑制VEGF與 VEGFR-2的結合并阻斷下游信號通路，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度，從而在胃癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌及肝內外膽管癌等惡性腫瘤的治療中具有顯著的療效〔11〕。研究報道了34例單獨使用250 mg/d阿帕替尼的作為二線或三線治療的NSCLC患者中，疾病控制率為61.7%(19/30)，指出阿帕替尼對化療或其他靶向治療失敗后的NSCLC有效且安全〔12〕。在本研究中，接受阿帕替尼500 mg/d且聯用多西他賽治療的NSCLC患者，較單用多西他賽者相比，獲得了更高的臨床治療有效率(疾病控制率)及較好的生活質量，提示阿帕替尼與多西他賽的聯合應用具有更好的臨床療效。

Ding等〔13〕對2例一線治療失敗的NSCLC患者給予阿帕替尼850 mg/d單獨應用，持續治療28 d后均顯示了良好的腫瘤學轉歸，提示阿帕替尼可能是化療或其他靶向治療失敗后晚期NSCLC的選擇之一，常見的藥物副作用是高血壓、手足綜合征、蛋白尿，但多是可控的或可耐受的。血液系統毒性是多西他賽最值得關注的不良反應，常見的有中性粒細胞減少癥、血小板降低及貧血等骨髓抑制表現，發展為Ⅲ級以上程度者主要見于中性粒細胞減少癥，但多數并不嚴重。多西他賽的其他并發癥還包括脫發、感覺和運動神經毒性、胃腸道反應、乏力等，但多為Ⅰ～Ⅱ級。本研究中的聯合用藥采用的阿帕替尼劑量較前述研究低，兩組患者的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血等并發癥的發生率并無顯著差異，但骨髓抑制、胃腸道反應、乏力等癥狀者在觀察組明顯較多，其中Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制及胃腸道反應亦較對照組顯著增多，在對癥、支持治療后好轉。故而我們認為多西他賽聯用阿帕替尼作為NSCLC的二線治療方案，臨床效果好且較為安全。