肺段切除在早期浸潤性肺腺癌中的應用評價

武 強 王霄霖 李守劍 劉慶文 唐桂旺 陸世春 束余聲

肺癌是所有腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的[1-4]。根據(jù)肺癌組織病理學的特征，肺癌可被分為小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)兩大類，而作為發(fā)病率最高的肺腺癌又有多種亞型，其中浸潤性肺腺癌是最常見的亞型。肺腺癌本身的異質(zhì)性導致其預后也有較大差異，原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)及以貼壁型為主的浸潤性腺癌的5年生存率接近100%，而乳頭型、腺泡型及實性浸潤性腺癌的預后較差[5-6]。對于早期肺癌而言，手術(shù)切除是最主要的治療方式，不僅可最大限度、可靠移除體內(nèi)腫瘤組織，同時可清掃各站別淋巴結(jié)，為準確病理分期提供最可靠的依據(jù)[7]。對于肺癌的外科治療，有解剖性肺葉切除和亞肺葉切除，如肺楔形切除、肺段切除等，后者在理論上來說可保留更多肺功能，減少圍手術(shù)期的多種并發(fā)癥、降低死亡率，但是存在腫瘤切除范圍不足和N1站淋巴結(jié)清掃不徹底的可能，進而可能增加術(shù)后復發(fā)的機率。不少單中心關(guān)于亞肺葉切除的研究發(fā)現(xiàn)：解剖性肺段切除AIS、MIA的總體生存率或無病生存率和肺葉切除相比無明顯統(tǒng)計學差異，且肺段切除可保留更多的肺組織[8-9]。目前認為，可將亞肺葉切除作為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和AIS的手術(shù)治療方式；國內(nèi)外的不少研究也支持亞肺葉切除，尤其是將解剖性肺段切除應用在AAH、AIS和MIA中。

肺段切除是否適用于腫瘤直徑小于2 cm的早期浸潤性肺腺癌，本研究擬對此進行分析和探討。

資料和方法

一、一般資料

本研究選取了我院2012年1月至2018年12月間收治的腫瘤≤2 cm的早期肺浸潤性腺癌患者作為研究對象，共計154例，手術(shù)方式分為肺段切除和肺葉切除。行肺段切除患者31例，其中男性16例(51.6%)，女性15例(48.4%)；平均年齡(55.2±11.0)歲；有吸煙史15例(48.4%)；有慢性病史1例(3.2%)。行肺葉切除患者123例，其中男性54例(43.9%)，女性69例(56.1%)；平均年齡(57.7±9.4)歲；有吸煙史54例(43.9%)；有慢性病史45例(36.6%)。

二、入組標準和排除標準

入組標準： 患者年齡18歲以上、既往無其他惡性腫瘤病史、經(jīng)組織病理學確診為浸潤性肺腺癌、胸部CT提示僅1個肺結(jié)節(jié)、腫瘤≤2 cm；排除標準：N1和/或N2陽性、有遠處轉(zhuǎn)移、術(shù)后30 d內(nèi)死亡及放化療史、AIS、MIA。

三、研究方法

根據(jù)手術(shù)方式的不同分為肺段切除組和肺葉切除組。通過門診復查病歷信息及電話隨訪獲得患者生存狀態(tài)，進而比較兩組的總體生存情況。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理，使用GraphPad 7.0生存曲線及Log-rank檢驗。連續(xù)性變量通過獨立樣本t檢驗，分類變量使用χ2檢驗。Kaplan-Meier生存分析比較兩組之間的差異。傾向性匹配分析因素基于患者的年齡、性別、吸煙史、慢性病史、腫瘤大小及淋巴結(jié)清掃數(shù)目等變量，P<0.05表示具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床資料比較

依據(jù)入組和排除標準從本院His系統(tǒng)共納入了154例腫瘤大小為0～2 cm的浸潤性腺癌患者，其中行肺段切除31例，123例行肺葉切除。兩組患者在性別、年齡上無差異。肺段切除組腫瘤≤1 cm 13例(41.9%)，肺葉切除組13例(10.7%)，兩者有統(tǒng)計學差異。肺段切除組有慢性病史1例(3.2%)，肺葉切除組有慢性病史45例(36.6%)，兩者有統(tǒng)計學差異。肺段切除組和肺葉切除組N1站淋巴結(jié)清掃數(shù)目在0～10枚分別有31例(100%)和102例(82.9%)，差異有統(tǒng)計學意義；N2站淋巴結(jié)清掃數(shù)目在0～10枚分別有31例(100%)和79例(64.2%)，差異有統(tǒng)計學意義。兩組經(jīng)傾向性匹配評分后無明顯統(tǒng)計學差異性，見表1。

表1 腫瘤大小≤2浸潤性肺腺癌行肺段或肺葉切除的一般臨床資料

注：a: PSM(Propensity Score-Matching，傾向性匹配分析)；PSM后兩組的術(shù)前CT表現(xiàn)均為亞實性結(jié)節(jié)，N1和N2均為0～10枚

二、兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

所納入的154例浸潤性腺癌患者行手術(shù)后共10例出現(xiàn)了并發(fā)癥：肺段切除組術(shù)后有1例(3.2%)出現(xiàn)了持續(xù)漏氣(超過7 d)；肺葉切除組術(shù)后共計9例(7.3%)出現(xiàn)并發(fā)癥，其中2例出現(xiàn)了持續(xù)漏氣，1例出現(xiàn)了肺部感染，2例出現(xiàn)皮下氣腫，4例出現(xiàn)胸腔積液(拔管后超過500 ml)。

三、 兩組患者腫瘤部位比較

肺段切除組31例患者中，右肺上葉7例(22.6%)、右肺下葉6例(19.4%)、右肺中葉0例、左肺上葉15例(48.4%)及左肺下葉3例(9.7%)；肺葉切除組123例患者中， 右肺上葉55例(44.7%)，右肺下葉30例(24.4)，右肺中葉6例(4.9%)，左肺上葉15例(12.2%)及左肺下葉17例(13.8%)。兩組患者伴隨疾病或既往病史，見表2。

表2 兩組患者伴隨疾病或既往病史匯總表[n(%)]

四、兩組患者術(shù)后預后比較

傾向性匹配前：通過Kaplan-Meier生存分析比較肺段切除組和肺葉切除組近期總體生存時間，危險比為1.29(0.13-12.81)，P=0.81，兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌行肺段切除和肺葉切除，見圖1A。

傾向性匹配后：基于年齡、性別、吸煙史、慢性病史、腫瘤大小、術(shù)前影像學表現(xiàn)及淋巴結(jié)清掃數(shù)目等變量進行傾向性匹配分析獲得28對肺段切除和肺葉切除病例，通過Kaplan-Meier生存分析比較肺段切除組和肺葉切除組近期總體生存時間，危險比為2.50(0.12-52.20)，P=0.38，兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌經(jīng)傾向性匹配分析，見圖1B。

圖1 A：腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌行肺段切除和肺葉切除后近期總體生存時間的比較，兩組無統(tǒng)計學差異；B：腫瘤大小為0～2 cm肺浸潤性腺癌經(jīng)傾向性匹配分析后肺段切除和肺葉切除后近期總體生存時間的比較，兩組無統(tǒng)計學差異。HR, hazard ratio,CI, confidence interval.

討 論

外科手術(shù)是治療原發(fā)性肺癌的首選方案，肺葉切除是肺癌標準術(shù)式[10-12]。然而，近年來一些回顧性研究不斷對此結(jié)論提出挑戰(zhàn)，部分肺癌行亞肺葉切除的生存時間以及腫瘤復發(fā)情況并不比肺葉切除差，而且能夠保留更多肺組織，給再發(fā)肺癌行手術(shù)治療提供了機會[8,13-14]。

目前，亞肺葉切除(肺段切除或肺楔形切除)僅推薦在部分早期小肺癌中適用，主要是適用于肺功能差、原位癌、磨玻璃成份超過50%、長期影像隨訪無明顯變化及不能耐受肺葉切除的患者[7]。目前不少研究發(fā)現(xiàn)對于微浸潤性腺癌，包括肺段切除在內(nèi)的亞肺葉切除有良好的預后效果，國內(nèi)不少中心已經(jīng)逐步將肺段切除作為常規(guī)術(shù)式，尤其對于≤2 cm的磨玻璃結(jié)節(jié)[15-16]。然而，對于浸潤性肺腺癌亞肺葉切除是否可行一直爭議較大，在本文中，我們以≤2 cm的浸潤性肺腺癌作為研究對象，分析比較了肺段切除和肺葉切除的近期預后情況。對于≤2 cm的浸潤性肺腺癌，肺段切除的近期生存情況與肺葉切除的效果相似，無統(tǒng)計學差異。盡管樣本量較小，但也提示肺段或許可以作為肺葉切除的替代方案。本文所納入的樣本數(shù)據(jù)的平均年齡均小于60歲。Schuchert等[17]對1 132例Ⅰ期NSCLC患者(384例肺段切除術(shù)，748例肺切除術(shù))進行分析發(fā)現(xiàn)：肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)后復發(fā)情況無顯著差異，血管淋巴管侵犯、腫瘤大小、腫瘤分級和存在的輕-中度腫瘤炎癥是腫瘤復發(fā)的獨立危險因素，這也暗示當切緣足夠時，切除范圍(肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù))似乎不會對復發(fā)有明顯影響。Altorki等[14]對≤3 cm實性結(jié)節(jié)的早期肺癌進行了研究，其中亞肺葉切除53例、肺葉切除294例，10年生存率為85%vs. 86%(P=0.86)，經(jīng)傾向性匹配評分后Cox生存分析發(fā)現(xiàn)二者無統(tǒng)計學差異，其進一步比較了≤2 cm的實性早期肺癌，10年生存率為88%vs. 84%(P=0.45)，經(jīng)傾向性匹配評分后Cox生存分析發(fā)現(xiàn)二者亦無統(tǒng)計學差異。Okada等[8]比較了155例行肺段切除和479例行肺葉切除的肺腺癌患者的3年無腫瘤復發(fā)生存時間(RFS)和3年總體生存時間(OS)，結(jié)果顯示：肺段切除組和肺葉切除組的RFS為92.7%vs. 86.9%(P=0.0394)，而OS為95.7%vs. 94.1%(P=0.162)，發(fā)現(xiàn)PET-CT中腫瘤SUVmax值的大小是患者的獨立預后因素，因此，在參考SUVmax值的情況，肺段切除或許可作為肺腺癌患者的替代治療方案，甚至應用在一些低危患者中。Bedetti等[18]的關(guān)于肺段和肺葉切除的Meta分析顯示了在Ⅰ期非小細胞癌中肺段切除和肺葉切除具有相似的預后結(jié)果。葉切除術(shù)組切除淋巴結(jié)的數(shù)量高于肺段切除術(shù)組(切除中位淋巴結(jié)：14對7，P<0.001)。Kamel等[19]對ⅠA期行肺葉或肺段切除的肺腺癌患者(SUVmax>=3 g/dl)進行傾向性匹配后，發(fā)現(xiàn)5年無復發(fā)生存率和5年肺癌特異性生存率無明顯差異(RFS; 72%vs. 69%，P=0.679，CSS; 92%vs. 83%，P=0.557)。多中心大樣本研究發(fā)現(xiàn)患有早期非小細胞肺癌的老年患者行肺葉切除有更好的預后效果，傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)對于那些高齡、不能耐受手術(shù)的患者，立體定向放療(SABR)或許可以作為一種有效的治療手段。

肺葉切除和肺段切除是基于肺部解剖結(jié)構(gòu)[20-21]，除了將腫瘤及其周圍的正常肺組織切除外，還需離斷相應的肺葉(段)的血管和氣管，同時清掃相關(guān)淋巴結(jié)，進而保證滋養(yǎng)腫瘤的靜脈回流和淋巴引流被完全離斷。而肺楔形切除不遵循正常肺部解剖結(jié)構(gòu)，在保證切緣的情況下僅切除腫瘤及部分周圍正常肺組織。在行肺段切除時，由于段間平面的辨別存在一定困難，尤其在肺組織發(fā)育較差的患者中，在一定程度上此時肺段并不是基于解剖結(jié)構(gòu)，可稱之為“欺騙性或假性肺段切除”。另外肺段切除和肺楔形切除的切除范圍較肺葉切除明顯少，如果不能保證切緣的話，這也會增加腫瘤復發(fā)的風險，進而導致比較差的預后。

不少單中心的研究發(fā)現(xiàn)：亞肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)肺不張的概率較肺葉切除低，術(shù)后引流時間也較肺葉切除縮短，術(shù)后第2周的每分通氣量、潮氣量、第一秒用力呼氣容積及動脈血氧飽和度等肺功能指標均較肺葉切除高；在老年人中亞肺葉切除的術(shù)中出血以及手術(shù)時間均優(yōu)于肺葉切除[22]。

本文為回顧性分析，而且為非隨機數(shù)據(jù)，存在一定偏倚，因此我們使用了傾向性匹配分析的方法，在保證樣本量合理的情況下，盡可能消除這種數(shù)據(jù)病例資料之間的偏倚。本組樣本量較少，但相對而言，有較全面的臨床信息資料；由于患者較分散，隨訪信息僅通過電話隨訪及門診復診信息，不能對腫瘤復發(fā)情況做出評價。到目前為止，關(guān)于亞肺葉切除，尤其是肺段切除，在浸潤性肺腺癌中的可行性仍舊處于探討階段，期望有大樣本的隨機臨床對照試驗進一步驗證。

腫瘤≤2 cm的早期肺腺癌的外科治療呈現(xiàn)多樣化局面，隨著術(shù)者經(jīng)驗的積累以及手術(shù)方法的不斷發(fā)展，肺段切除可作為早期原發(fā)浸潤性肺腺癌的可選治療方法。