熄風緩急方聯合眶周注射曲安奈德治療TAO上瞼退縮的臨床研究

楊磊，李良長，吳曉陽，歐陽麗，黃娟，李杜軍

甲狀腺相關眼病 （thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與機體內分泌系統相關的器官免疫性疾病，發病率居眼眶病首位[1]，屬于中醫學“鶻眼凝睛”范疇，其確切的發病機制尚不清楚[2]。該疾病的臨床特點主要表現為發病率高、病變年齡跨度大、病變累及眼部多種組織、癥狀及體征相對復雜及病程轉歸個體差異大等，是臨床較難處理的眼科疾病[3]。其中，上瞼退縮是最常見的眼瞼征，且多為首發癥狀，85%以上的患者有此體征[4]。目前臨床用于治療TAO上瞼退縮的方法很多，藥物和手術是兩種主要的治療手段，但是療效和安全性多不理想[5]。為了進一步尋找更為有效、安全、合理的治療及聯合診療方法，近年來，我院眼科通過采取熄風緩急方聯合眶周注射曲安奈德治療TAO上瞼退縮取得了較好的療效，既能有效的控制本病的發展，又可以在一定程度上減輕了患者的經濟負擔。為進一步科學觀察熄風緩急方聯合眶周注射曲安奈德治療甲狀腺相關眼病上瞼退縮的臨床療效及安全性和實用性，采取多組別對照的研究方式予以觀察，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2015年1月至2016年12月于我院就診TAO患者，從中挑選出NOSPECS分級法[6]均屬于I級且以上瞼退縮為主要癥狀TAO患者80例（95只眼）。參考患者病情程度及依從性隨機分為3組。中藥治療組予口服熄風緩急方中藥煎劑27例（32只眼），其中單眼22例，雙眼5例，男性12例（14 只眼），女性 15 例（18 只眼），年齡 22～62 歲，平均（36.7±8.2）歲；西藥治療組予曲安奈德（TA）眶周注射組26例（30只眼），其中單眼22例，雙眼4例，男性 11例（13只眼），女性 15例（17只眼），年齡20～65 歲，平均（35.6±7.8）歲。 中西醫結合治療組予口服熄風緩急方中藥煎劑聯合TA眶周注射組27例（33只眼），其中單眼21例，雙眼6例，男性11例（14 只眼），女性 16 例（19 只眼），年齡 20～64 歲，平均（37.4±8.3）歲。3組患者的性別、年齡等一般資料經卡方檢驗比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

TAO診斷標準[7]：有眼瞼退縮，合并眼球突出、眼外肌受累、視神經病變和甲狀腺功能異常4個特征中之一，TAO的診斷成立。

1.3 納入標準

（1）臨床特征結合病史、實驗室檢查及影像學檢查確診為TAO的患者，并按NOSPECS分級法（表1）均屬于I級；（2）治療前均在我院甲狀腺科調整甲狀 腺 功 能 六 項 （FT3、FT4、TSH3UL、TGAb、TPOAb、TRAb）基本正常；（3）所有患者行眼眶CT掃描無眼外肌受累；（4）能完成整個療程，配合治療及隨訪者；（5）上瞼退縮量≥2 mm；（6）就診前未接受過局部及全身激素治療（7）發病時間＜18個月，患者病情進行發展，根據局部表現判定為TAO活動期者；（8）中醫辨證證型屬“肝風內動”型。

表1 甲狀腺相關眼病眼部改變的簡要（NOSPECS）分類

1.4 排除標準

（1）排除其他原因所致眼瞼退縮；（2）排除孕婦和妊娠期、哺乳期婦女。（3）排除按NOSPECS分級法不屬于I級的TAO患者；（4）排除在本研究前甲功六項明顯異常者；（5）中醫辨證證型不屬于“肝風內動”者。

1.5 觀察指標及測量方法

瞼裂高度及上瞼退縮值的測量方法：測量瞼裂高度時，患者體位為坐位或直立時平視正前方的第一眼位，用透明直尺測量上下瞼緣的中心通過瞳孔中心的高度（mm），即為瞼裂高度，并如實記錄。如對側眼無病變，則以健眼的上瞼緣位置為參照，測量患眼的眼瞼退縮值；如雙眼均有病變，則以上角膜緣頂點下2 mm為參考位置，測量患眼的眼瞼退縮值，并如實記錄。每名患者需有2名眼眶病組的醫生分別測3次，取平均值記錄。

上瞼退縮程度的判定[8]輕度：上瞼退縮值≤2mm；中度：2 mm＜上瞼退縮值≤4 mm；重度：上瞼退縮值＞4 mm.

1.6 療效標準

疾病療效評判標準[9]顯效：上瞼退縮值和瞼裂高度恢復的程度≥3 mm；有效：上瞼退縮值和瞼裂高度恢復的程度＜3 mm；上瞼退縮值和瞼裂高度治療前后無明顯變化或較治療前增加為無效。有效數與顯效數之和為總有效數。

1.7 治療方法

中藥治療組予以口服熄風緩急方中藥煎劑治療口服每日一劑，10 d為一個療程，休息5 d，行第2個療程，共治療6個療程。

西藥治療組應用曲安奈德注射液1ml（40mg）予眶周注射，注射點在上明穴，每3周1次，共計注射4次。

中西醫結合治療組予以眶周上明穴注射曲安奈德治療聯合口服熄風緩急方中藥煎劑治療，眶周注射曲安奈德每3周注射1次，共4次；口服熄風緩急方中藥煎劑治療，每日1劑口服，10 d為一個療程，休息5 d，行第2個療程，共治療6個療程。

1.8 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用xˉ±s進行描述。所得計量數據行ANOVA方差檢驗分析，各組差異采取獨立樣本t檢驗分析，同組內治療前后差異采用配對樣本t檢驗分析，療效分析采取檢驗。以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 瞼裂高度變化

經ANOVA方差檢驗分析，F=4.188，P＜0.05， 不同處理方式之間存在差異。西藥治療組及中西醫結合治療組于治療1個月后瞼裂高度較治療前變小，有統計學意義（P＜0.05），中藥治療組在治療2個月后瞼裂高度較治療前變小，有統計學意義（P＜0.05），治療3個月后中西醫結合治療組瞼裂高度小于中藥治療組和西藥治療組，有統計學意義（P＜0.05）。 （表 2）

2.2 上瞼退縮值

經 ANOVA 方差檢驗分析，F=11.4，P＜0.05，不同處理方式之間存在差異。西藥治療組與中西醫結合治療組于治療1個月后上瞼退縮值較治療前變小（P＜0.05），中藥治療組在治療2個月后上瞼退縮值較治療前變小（P＜0.05），治療3個月后中西醫結合治療組上瞼退縮值小于中藥治療組和西藥治療組。（表3）

表2 三組患者治療前后各階段內瞼裂高度變化對比（xˉ±s，mm）

表3 三組患者治療前后各階段內上瞼退縮值變化對比（xˉ±s，mm）

2.3 有效率

治療后 3 個月，經檢驗，χ2=11.8335；P=0.05。 西藥治療組總有效率優于中藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。中西醫結合治療組總有效率優于西藥治療組，差異有統計學意義（P＜0.01）。 （表 4）

2.4不良事件及處理

治療期間各組均有不良反應出現，其中中藥治療組2例（3只眼）在初期出現輕微腹瀉。西藥治療組4例 （6只眼）在眶周注射后出現上眼瞼腫脹，2例（2只眼）出現局部輕度瘀血。中西醫結合治療組有1例（2只眼）在初期出現輕微腹瀉，5例（5只眼）在眶周注射后出現上眼瞼腫脹，3例（3只眼）出現局部輕度瘀血。以上不良事件均在療程完成后，無藥物干預的情況下緩慢好轉。各組患者在治療前后肝腎功能沒有明顯變化，眼壓均未明顯升高。

3 討論

TAO具有診斷意義的眼部體征包括眼瞼退縮、上瞼遲落、軟組織受累、眼球突出、眼外肌肥大、暴露性角膜炎及壓迫性視神經病變等[10]。其中眼瞼退縮又是大部分NOSPECS分級法I級患者出現的體征，嚴重影響患者的容貌、外觀。不僅對患者的身體造成傷害，且對患者的心理也造成了一定的打擊[11]。TAO眼瞼退縮在治療方面主要有手術治療和藥物治療。眼瞼病變以纖維增生為主，病變形態比較穩定（甲狀腺功能正常，眼瞼病變穩定半年左右），且其他治療手段無效的慢性患者可以考慮手術治療，術后效果令人滿意。但是對于活動期的TAO患者，手術治療會導致術后眼瞼形態不穩定，復發的可能性較大，業界一般多以藥物干預為主。藥物主要有H腎上腺素能阻滯劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、雌激素、A型肉毒毒素等[12-13]。這些藥物存在個體差異的禁忌，且或多或少都會出現一些全身不適或并發癥，在NOSPECS分級法I級只有眼瞼征的TAO患者中，藥物的局部使用則成了更為合適的選擇[14]。

表4 三組患者治療后3個月內眼瞼高度及上眼瞼退縮有效率的比較[眼數(率)]

糖皮質激素是治療TAO有效的藥物，對于活動期患者可改善視神經損傷，阻止軟組織的炎癥反應，改善未纖維化眼外肌的運動功能。糖皮質激素的球后及球周注射因其費用較低、起效較快且相對副作用較少，現已成為TAO患者局部藥物治療的一種代表性治療手段，而曲安奈德因其藥物特性則成為此類藥物中的首選[15]。

為進一步縮短病程、減輕激素的副作用，特選擇將熄風緩急方中藥方與曲安奈德眶周注射治療聯合使用并探討其療效。經與單獨使用熄風緩急方及單獨使用眶周注射曲安奈德方案組比較發現，3者均有療效，而使用熄風緩急方中藥方聯合曲安奈德眶周注射治療效果更高。因此初步認為，使用熄風緩急方中藥方聯合曲安奈德眶周注射治療TAO更值得在臨床上推廣應用。此外，在兩組觀察病例中，均出現有個別患者療效欠佳，即對糖皮質激素治療不敏感的情況。這是否與其受體的數量和功能狀態有關，值得繼續研究。

本研究將TAO上瞼退縮，中醫屬于肝風內動型納入觀察對象，自擬熄風緩急方（鉤藤、蟬蛻、防風、地龍、僵蠶、全蝎加減）。組方來源于《審視瑤函》鉤藤飲子湯，主要成分為鉤藤、防風、僵蠶、全蝎，眼科應用于平肝熄風導致的眼疾。組方中鉤藤主要用于平肝熄風，其性甘而微寒，入肝，息風止痙作用和緩，為治療肝風內動常用藥，《本草綱目·草部》云：“鉤藤，手、足厥陰藥也。足厥陰主風，手厥陰主火，驚癎眩運，皆肝風相火之病，鉤藤通心包于肝木，風靜火熄，則諸癥自除。”蟬蛻、防風用于祛風解痙，蟬蛻兼清熱，二者均入肝經走上焦。鉤藤、蟬蛻、防風數藥同用共奏平肝熄風、緩急解痙之功效，眼科臨床用于胞輪振跳、胞輪痙攣、風牽偏視及上胞下垂等。再配以地龍、僵蠶、全蝎等蟲類藥，蟲類性烈走竄又可通絡止痙，吳鞠通云：“以食血之蟲，飛著走絡中氣分，走著走絡中血分，可謂無微不入，無堅不破。治療非一般草木所能達，當用蟲類藥剔凝痰通經絡。”而本病眼球后間隙脂肪和結締組織增生堆積，多為痰血瘀阻于眼眶[16]，故方中配以蟲類一則剔除目絡滯痰凝瘀，二則為肝臟風氣疏導開掘道路，肝風疏散，血氣通行，自然目睛和潤，攣縮得以解除。

通過多組別對照試驗的方式進一步驗證了熄風緩急方對于TAO患者眼瞼攣縮的緩解作用。同時也證明，在運用熄風緩急方的基礎上配合曲安奈德眶周注射能取得顯著效果。