不同生化指標對妊娠糖尿病臨床結局的預測意義

何云

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期出現的糖代謝異常，可導致感染、流產、胎兒畸形、早產等一系列嚴重的不良結局，嚴重威脅母兒健康[1]。GDM早期診斷并及時管理是保障母嬰健康、改善不良結局的關鍵。既往研究探索了血清超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)、脂聯素(adiponectin,ADP)、人新飽食分子蛋白-1(Nesfatin-1)對GDM早期診斷的意義[2]，結果差異較大，而且尚未有研究進行同步評價。血小板反應蛋白-1 (thrombospondin-1,TSP-1)是一種內源性血管生成抑制因子，在人體中廣泛表達，具有調節血管新生、參與組織修復及癌細胞的生長、轉移等多種功能[3]。近期研究顯示TSP-1的表達水平與流產、妊娠期高血壓均相關[4]。本研究對孕中期GDM孕婦進行隨訪，分析Hs-CRP、ADP、Nesfatin-1和TSP-1對GDM的預測意義。

對象與方法

1.研究對象：2015年2月—2017年10月期間在我院產檢并分娩的孕婦162例，納入標準：年齡18～35周歲，孕16～20周，單胎妊娠，無糖尿病家族史，資料完整并愿意配合隨訪者。排除標準：妊娠前或孕期確診糖尿病，合并甲狀腺、腎上腺等內分泌系統疾病，合并心、肝、血液等其他重大疾病者，近半年服用過糖脂代謝類藥物者，主動要求終止妊娠者。所有患者在告知本次研究的目的基礎上，由其家屬和/或本人自愿簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審核通過后開展本研究。

2.GDM篩查和診斷標準：孕婦入組后在孕24～28周進行GDM篩查，GDM的診斷標準[5]：口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)空腹血糖≥5.1 mmol/L，口服葡萄糖1 h、2 h后血糖分別≥10.0 mmol/L，≥8.5 mmol/L，符合任一項則診斷為GDM。

3.研究方法：所有入選對象要求空腹10 h以上于次日清晨抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min獲得血清，置于-80 ℃超低溫冰箱中待測，采用酶聯免疫吸附法測定Nesfatin-1(美國R&D公司)、ADP(上海酶聯生物科技有限公司)、TSP-1(上海酶聯生物科技有限公司)的含量，儀器為全自動酶標儀(ThermoFisher,Multiskan FC)。采用免疫比濁法測定Hs-CRP，儀器為全自動生化儀(德國，西門子)。孕期Nesfatin-1、ADP、Hs-CRP的正常值范圍分別為<2.1 μg/L、>8.5 ng/L和<1.5 mg/L[2]。

4.臨床預后判斷：收集孕婦的臨床預后，包括胎膜早破、剖宮產、產后出血、產后感染、輕度子癇前期、圍生兒早產、巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息、高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒肺炎等，其中產后感染是指生殖道、切口等部位感染或指存在感染征象而無法明確感染部位者。

結果

1.一般資料分析

所有孕婦均按要求進行檢查和隨訪，其中確診GDM孕婦73例，正常妊娠89例，兩組年齡、BMI、孕周比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組Nesfatin-1 和Hs-CRP水平高于對照組，而ADP、TSP-1低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦一般臨床資料比較

*兩組比較，P<0.05

2.兩組對象母嬰結局情況比較

研究組胎膜早破、剖宮產、產后出血、產后感染、輕度子癇前期、圍生兒早產、巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息、高膽紅素血癥、新生兒低血糖、新生兒肺炎發生率均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 GDM和正常妊娠母親妊娠結局比較[n(%)]

*與正常妊娠組比較，P<0.05

表3 GDM和正常妊娠新生兒結局比較[n(%)]

*與正常妊娠組比較，P<0.05

3.ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值

通過ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值，約登指數最大時曲線下面積為0.78(95%CI：0.70～0.84)，靈敏度為0.79，特異度為0.80，此時最佳診斷值為110.6 ng/ml，見圖1。

4. ROC曲線分析TSP-1對母嬰不良結局的診斷價值

ROC曲線分析TSP-1對孕母結局診斷價值，約登指數最大時曲線下面積為0.80(95%CI：0.74～0.89,Z=5.07,P<0.05)，靈敏度為0.77，特異度為0.83，最佳診斷值為112.6 ng/ml，見圖2A；TSP-1預測新生兒不良結局的曲線下面積為0.82(95%CI：0.78～0.90,Z=4.36,P<0.05)，靈敏度為0.76，特異度為0.87，此時最佳診斷值為115.4 ng/ml，見圖2B.

圖1 ROC曲線分析TSP-1對GDM的診斷價值

圖2 ROC曲線分析注：圖A：TSP-1對孕母妊娠不良結局的診斷價值；圖B：TSP-1對新生兒不良結局的診斷價值

5. Logistic回歸分析GDM和母嬰結局的預測價值

以GDM、孕母、新生兒不良結局為因變量進行logistic回歸分析表明，Nesfatin>2.1 μg/L(OR=2.01)、TSP-1>110.6 ng/ml (OR=1.01)、ADP<8.5 ng/L (OR=1.76)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=2.35)對GDM有預測意義；Nesfatin>2.1 μg/L (OR=1.72)、TSP-1>112.6 ng/ml (OR=3.12)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=2.04)對孕母不良妊娠結局有預測意義；TSP-1>115.4 ng/ml (OR=2.98)、Hs-CRP>1.5 mg/L (OR=1.41)對新生兒不良結局有預測意義，見表4。

表4 各指標對不同臨床預后的診斷價值

注：*P<0.05,TSP-1在GDM、孕母不良結局、新生兒不良結局模型中的界值分別為>110.6 ng/ml、>112.6 ng/ml、>115.4 ng/ml。

討論

GDM的發病機制目前尚不清楚，可能與基因、慢性炎癥、飲食生活習慣等因素有關。患者大多數表現為多飲、多食、多尿、消瘦的糖尿病癥狀，該病由于早期癥狀缺乏特異性，大多數發現時已是妊娠中晚期，目前我國GDM的發病率約17%[6]。GDM孕婦體內的高糖環境會產生一系列的問題，主要包括廣泛高血糖導致的血管病變和能量代謝障礙，尿液中高濃度葡萄糖可引發高滲性利尿導致羊水過少、胎膜早破甚至早產；胎兒因吸收過多的糖分導致脂肪蓄積容易出現巨大兒，分娩時不易自然生產，又會導致剖宮產數量增加；同時體內的高糖環境會導致創面愈合延遲，增加產后感染的風險，最終造成一系列不良母嬰結局。此外，GDM患者高胰島素血癥拮抗糖皮質激素生理功能，可抑制新生兒肺泡表面活性物質生成，導致胎兒宮內缺氧、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征等并發癥發生。本文的研究結果也顯示研究組和對照組在母嬰結局方面存在顯著差異，研究組出現產后出血、產后感染、剖宮產、新生兒窒息、巨大兒、胎膜早破等不良母嬰結局明顯高于對照組。GDM還會給孕婦造成不同程度的焦慮抑郁情緒[7]，是患者遠期發生2型糖尿病的重要危險因素[8]。

TSP-1是多功能細胞外基質糖蛋白，具有高活性血管生成抑制作用，可以減少血管內皮細胞的增殖、遷移，進一步誘導新生血管細胞凋亡以及抑制一氧化氮-血管內皮生長因子信號通路(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate,NO-cGMP)傳導；基礎研究還發現糖尿病患者體內TSP-1具有重塑心血管細胞外基質，與2型糖尿病微血管病變的關系已被學界公認[9]。已有研究表明TSP-1參與疾病過程如腫瘤細胞的凋亡過程等，與子癇前期的發病密切相關[10]。本文重點探討TSP-1對GDM及其母嬰結局的關系，結果顯示研究組TSP-1水平明顯低于對照組，ROC曲線分析TSP-1對GDM、孕母不良結局、新生兒不良結局的預測值分別為110.6ng/ml、112.6ng/ml、115.4 ng/ml，AUC均大于0.7，與不良預后具有較高的相關性。Logistic回歸分析結果進一步顯示Nesfatin-1、ADP、TSP-1、Hs-CRP均對GDM和不良母嬰結局有預測價值。

ADP可促進葡萄糖吸收，降低TC濃度，既往有研究顯示GDM孕婦體內ADP濃度明顯低于正常孕婦，且與妊娠結局呈明顯的負相關，在孕早期預測GDM的發生具有較高價值[11-12]。本文的結果與上述的報道一致，同時通過Logistic回歸分析得出ADP水平是發生GDM的預測因素，但對母嬰妊娠結局的預測意義較低。Nesfatin-1是一種分泌肽，具有抑食功能，研究顯示Nesfatin-1與GDM的發病密切相關[13-14]。本次研究結果認為Nesfatin-1在GDM患者體內水平明顯高于正常孕婦，經Logistic回歸分析得出Nesfatin-1是發生GDM的預測因素，也是孕母不良妊娠結局的預測指標，但無法預測新生兒不良妊娠結局。Hs-CRP是常用的炎癥水平檢測指標，臨床上常用于GDM的診斷和檢測，具有一定的預測價值[15]，本研究中Hs-CRP對新生兒不良預后有較高的預測價值。

綜上所述，孕中期TSP-1水平升高是GDM及不良母嬰結局發生的預測因素，臨床上可結合Nesfatin-1、ADP、Hs-CRP進行綜合判斷。