新疆阿克蘇地區23萬新生兒疾病篩查及確診患兒的治療隨訪分析

賀金峰 蘇雅潔 阿米娜·艾買提 楊紅英 阿依努爾·牙森 茹克亞 李龍

出生缺陷已成為當今社會越來越突出的公共衛生問題，目前主要篩查新生兒甲狀腺功能低下癥(congenital hypothyroidism，CH)和高苯丙氨酸血癥(Hyperphenylalaninemia，HPA)。新生兒疾病篩查是提高出生人口素質、減少出生缺陷的三級預防措施之一。新疆阿克蘇地區自2009年12月開展新生兒疾病篩查工作以來，確診CH和HPA患兒較新疆其他地州多，為全面地了解該地區兩病的發生率及確診患兒的隨訪情況，現對阿克蘇地區2010—2017年新生兒疾癥篩查情況做回顧性分析。

對象與方法

1.對象：阿克蘇地區2010年1月1日—2017年12月31日出生的所有活產新生兒。

2.診斷標準：血清TSH增高FT4降低者診斷為CH；血清TSH增高(>4.2 uIU/ml)FT4正常者診斷為高TSH血癥[1]。HPA診斷：血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe濃度>120 μmol/L及血Phe與酪氨酸(tyrosine，Tyr)比值(Phe:Tyr)>2.0診斷為HPA[2]。HPA排除四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4)后按照血Phe的濃度分類。經典型苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；輕度PKU：血Phe 360～1200 μmol/L；輕度HPA：血Phe 120～360 μmol/L。

3.確診患兒的治療

(1)HPA患兒的治療：所有確診病例均建檔進行管理，發放家長飲食管理手冊，發放食品電子秤。①新生兒及嬰兒期：經典型PKU患兒：暫停母乳或普通嬰兒奶粉，給予無Phe特殊奶粉；中度PKU患兒：根據血Phe濃度按3:1或2:1配置無Phe特殊奶粉與普通奶粉，根據血Phe濃度調節飲食配伍。治療3～7天后血Phe濃度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品(首選母乳)[3]。②嬰幼兒期：三餐選用純特殊米、面或混合特殊米面作為主食；不食用Phe含量高的食物；在醫生指導下選擇Phe含量較高食物；適當食用Phe含量中等的食物[4]。

(2)CH患兒的治療：所有確診病例均建檔管理，完成相關輔助檢查：通過甲狀腺B超，評估甲狀腺發育情況；通過X線攝片判斷骨齡發育；甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺抗體測定(使用電化學發光法，德國06368697190(2.0))；基因檢測(部分)。①原發性甲減：優甲樂初始劑量6～15 μg/(kg·d)；②高TSH血癥：若第一次TSH>15 mIU/L或持續增高者，按3～5 μg /(kg·d)的初始劑量給藥[2,5]。

4.確診患兒的隨訪

(1)HPA患兒的隨訪：定期監測血Phe濃度：患兒特殊奶粉治療開始后7天測定血Phe濃度，以及時調整飲食，添加天然食物；代謝控制穩定后，Phe測定可適當調整：<1歲每周1次，1～12歲每2周～每月1次；12歲以上每1～3個月測定1次；感染等應激情況下血Phe濃度升高、或血Phe波動，或每次添加或更換食譜后7天，需密切監測血Phe濃度。

(2)CH患兒的隨訪：定期監測血清T4及TSH，首次治療后2～4周復查；隨訪過程中優甲樂維持劑量因人而異，需及時調整，謹防劑量不足或過量，一般每次增加或減少1μg /(kg·d)；調整劑量后2周空腹復查。血FT4應維持在平均值至正常上限范圍之內，TSH應維持在正常范圍內[6]，優甲樂的治療劑量應隨靜脈血FT4、TSH值調整，嬰兒期一般在5～10μg /(kg·d)，1～5歲5～6μg /(kg·d)，5～12歲4～5μg/(kg·d)。甲狀腺功能穩定后，1歲以內，2～3個月復查；1～3歲，3～4個月復查，3歲以后6個月復查。

(3)體格及神經系統發育評估：HPA及CH患兒定期進行體格及神經系統評估，治療后每3～6月測量：身高、體重、營養，使用Alberta量表(12月齡內)：大運動發育量表小于第10百分位認為落后、 Gesell量表(大于12月齡)：發展商數低于65～75，表明發育嚴重落后，發展商數低于85，表明發育中度落后[7]。

5.統計分析：資料審核、匯總、統一整理后，采用百分比(%)描述不同時期、不同區域及不同年齡別的篩查率、召回率、檢出率等。

結果

1.2010年—2017年阿克蘇地區新生兒篩查基本情況

2010年—2017年阿克蘇地區共篩查新生兒237 653人，篩查率由13.5%上升至96.2%。可疑HPA患兒的平均召回率為77.2%，可疑CH患兒的平均召回率為72.3%。共確診HPA患兒68例，平均檢出率1∶3 495，確診CH患兒41例，平均檢出率1∶5 796，2012年共確診HPA患兒22例，陽性檢出率1∶1 313，此值為異常值。見表1。

2.確診PKU患兒治療及隨訪情況

確診PKU患兒 50 例，隨訪人數45例，隨訪率90%。放棄治療或因其他疾病死亡的患兒5例，所有隨訪人數中按照國家專家組要求隨訪時間的隨訪人數僅有5例，血phe濃度控制在2～6 mg/dl的人數占46.7%(21/45)，智力發育正常的人數占60.0%(27/45)，詳見表2。

表1 2010—2017年新疆阿克蘇地區新生兒疾病篩查情況

注：*2012年阿克蘇地區確診的22例中，10例為Phe在2～6 mg/dl范圍的HPA患兒，此類患兒不需要特殊飲食治療

表2 2010～2017年阿克蘇地區確診PKU患兒隨訪情況[n(%)]

注：10次血Phe濃度檢測中，有7次在2～6mg/dl之間，則入Phe 2～6mg/dl組。10次血Phe濃度檢測中，有7次>6mg/dl之間，則入>6mg/dl組。

表3 2010～2017年阿克蘇地區確診CH患兒隨訪情況[n(%)]

注：10次甲狀腺功能檢測中，有7次TSH或FT4在正常范圍，則入甲狀腺功能正常組。10次甲狀腺功能檢測中，有7次TSH或FT4在異常范圍，則入甲狀腺功能異常組。

3.確診CH患兒治療及隨訪情況

確診CH患兒 42 例，隨訪人數39例，隨訪率92.9%。放棄治療或因其他疾病死亡的患兒3例，所有隨訪人數中按照國家專家組要求隨訪時間的隨訪人數有26例，甲狀腺功能正常的人數占56.4%(22/39)，智力發育正常的人數占60.6%(26/39)，詳見表3。

討論

2009年6月1日新生兒疾病篩查項目在新疆全疆啟動，阿克蘇地區為南疆片區最早開展此項工作的地州之一。2010年全年阿克蘇地區篩查人數僅為1 358人，篩查率為13.5%，在政府和衛生主管部門的領導與支持下不斷努力下，2017年篩查率為96.2%，僅4個縣達到100%的篩查率，因此要做到該地區的新生兒篩查全覆蓋，仍需當地衛生行政部門的重視和政策支持。

文獻報道我國HPA發病率為 1/11 148；CH發病率為1/3 009[8]。本文中8年來阿克蘇地區HPA平均檢出率為1/3 495，這雖符合我國北方發病率高的規律[9]，但明顯高于全國發病率，考慮可能以下原因：(1)阿克蘇地區在南疆范圍內雖然開展篩查工作較早，但各縣市篩查工作開展不均勻，在2010—2013年之間，確診的病人分布在集中的縣市，影響了發病率的統計；(2)阿克蘇地區是少數民族聚居區，少數民族比人口約占總人口的86.5%[10]，與民族地域性、通婚有重要關系。另外，本文總結的 CH 檢出率低于全國平均水平，雖有文獻報道，CH的發病率與患兒出生時的胎齡及體重相關[11]，但阿克蘇地區的CH檢出率偏低考慮與種族和篩查率偏低有關。

針對發展比較落后地區，應大力加強宣傳力度，注重孕婦的孕期檢查，為孕婦提供優質保健服務。新疆對PKU患兒的隨訪存在較大困難，分析原因如下：(1)新疆地域遼闊，患兒居住地離婦幼保健站較遠，家長不能及時去當地婦幼保健院采血復查；(2)新疆南部地區以維吾爾族居民為主，該民族飲食結構單一，喜食肉類、堅果，蔬菜以胡蘿卜、恰瑪古(藥學名稱叫蕪菁，是一種兩年生十字花科草本植物，富含有機活性堿等多種有機營養物質，生產在新疆天山南部)為主，對苯丙氨酸的攝入量不易掌握；(3)南疆地區沒有新生兒篩查檢測機構，患兒采血后需郵寄至烏魯木齊進行檢測，延長了隨訪的時間，同時增加了隨訪的成本及難度，因此國家專家組推薦的隨訪方案需要在新疆進行適度調整。隨著近年多次開展的新生兒篩查培訓，當地婦幼專干基本認識到了PKU的嚴重性，本文中仍有7例患兒存在發育落后，雖然新疆給予確診PKU患兒每年報銷及補助政策，但由于部分確診患兒家庭極度貧困，居住地偏遠，父母對疾病的認識不足，導致患兒無法給予正規的治療。

CH的治療相對PKU較為容易，南疆地區各個縣市的醫院可以進行甲狀腺功能的檢查，因此確診患兒中大部分患兒均可以按照國家專家組推薦的隨訪時間進行隨訪，但也存在以下問題：(1)部分醫院的兒科醫生不會調整藥量；(2)少數民族家長語言溝通困難，無法準確理解藥量的分配；(3)患兒家長的文化水平低，對疾病的認識不足以及當地婦幼專干未能及時對確診患兒進行隨訪、宣教有關。

新疆阿克蘇地區的新生兒疾病篩查工作在全疆范圍內開展較早，近年來篩查率、血片合格率、陽性召回率等處于瓶頸期，仍需當地政府給予相應政策，同時加強民眾健康教育，進一步提高新生兒篩查率及追訪率，充分發揮新生兒疾病篩查的意義。對于確診患兒的管理，阿克蘇各縣市應徹底執行專人管理，建立轄區與篩查自治區篩查中心的隨訪系統，由被動隨訪變為主動隨訪，同時積極與當地醫保部門溝通，針對確診患行綠色通道，及時落實報銷補助政策，反復對確診患兒家屬進行宣教，以徹底減少當地出生缺陷的發生。

致謝：新疆維吾爾自治區阿克蘇地區婦幼保健院兒童保健科(王軍梅)；庫車縣婦幼保健站兒童保健科(阿孜古麗·阿不力肯木)；拜城縣婦幼保健站兒童保健科(瑪依努爾·買買提)；新和縣婦幼保健站兒童保健科(艾尼玩爾·依明江)；沙雅縣婦幼保健站兒童保健科(哈里坦木·買合木提)；溫宿縣婦幼保健站兒童保健科(侯云麗)；柯坪縣婦幼保健站兒童保健科(古麗巴哈爾·阿不力孜)