影響肝內膽管癌手術預后的危險因素Logistic回歸分析

楊娟，母齊鳴，譚琴

（航空工業三六三醫院肝膽胰外科，四川 成都610041）

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發病率僅次于肝細胞癌的一種原發性肝癌，多由肝內膽管結石、膽管畸形、原發性硬化性膽管炎或肝炎病毒感染所致［1］，但由于起病較為隱匿，通常缺乏膽道梗阻性黃疸與肝臟占位性功能衰竭等特異性表現。目前臨床主張通過外科根治性手術完整切除腫瘤，在確保切緣陰性與剩余肝臟能代償患者術后肝功能前提下擬定切除范圍，患者術后3年生存率可達50%左右［2］。但由于ICC具有較強侵襲性，患者術后致死原因主要為腫瘤復發與遠處轉移，于術后24～32個月尤為高發［3］，總體預后不佳，故早期明確ICC患者腫瘤復發、轉移風險，可為手術切除范圍及術后預防性治療策略提供參考，在盡可能滿足抗腫瘤療效情況下也避免了過度治療，有助于改善患者術后中遠期生存質量。基于上述原因，本研究通過回顧性資料分析，旨在找出影響ICC患者術后預后的高危因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

128例ICC患者均為2011年1月至2015年12月期間于我院實施外科手術治療的病例。根據術后3年內復發、轉移情況分為預后不良組（n＝60）與對照組（n＝68）。納入標準：①病理學檢查與術中所見均符合ICC相關診斷標準［4］；②年齡≤80歲；③采取膽管癌根治性切除術+肝葉切除術+膽道系統血管切除重建+區域淋巴結清掃術治療；④術后3年內隨訪結局明確。排除標準：①診斷為肝細胞癌、遠端膽管癌及其伴發的肝內轉移癌；②術前已采取其他抗腫瘤治療措施；③圍術期因素或胃腸道并發癥導致死亡；④手術前后未完善相關檢查或臨床資料不完整；⑤術前已合并其他部位惡性腫瘤。

1.2 方法

回顧統計范疇如下，①基線資料：通過病例資料獲取年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級［5］，其中肝功能Child-Pugh分級通過對肝性腦病、腹腔積液、總膽紅素、白蛋白及凝血酶原時間（PT）延長情況評價為1～3分，分數越高表示偏離正常水平越嚴重，合計總分進行評級，5～6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級；②手術處理：通過手術記錄獲取切緣快速冷凍病理檢查結果、肝門阻斷時間、有無行聯合經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemo embolization，TACE）；③腫瘤病理資料：腫瘤直徑、病灶數目、腫瘤分化程度、門靜脈浸潤、神經叢浸潤、淋巴結轉移、大體分型、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型［6］，均通過手術切取的病灶組織病理學檢測結果獲取。其中Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型以腫瘤位于左右肝管匯合處以下為Ⅰ級，以腫瘤僅累及匯合處為Ⅱ級，以腫瘤累及單側次級膽管為Ⅲ級，以腫瘤累及雙側次級膽管為Ⅳ級；④生化指標：丙氨酸轉氨酶（ALT）、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9（CA19-9），均為患者術前血常規檢查獲得靜脈血樣，充分凝血并離心后提取血清，采用與上述指標對應的酶聯免疫吸附法（ELISA）試劑盒，嚴格按照說明書滴加試劑與操作酶標儀，計算待測樣品相關指標濃度。

1.3 統計學處理

在Excel 2013中建立患者檔案，資料處理采用SPSS 19.0統計軟件，連續變量通過對比參考截斷值轉化為二分類變量，與常規分類變量均通過例數（百分率）形式描述；其中無序分類變量單因素比較采用χ2檢驗，有序分類變量單因素比較采用Mann-Whitney U檢驗；以單因素比較結果有統計學意義的指標為自變量，并進行賦值，納入非條件Logistic二元回歸模型進行篩選；無特殊說明均以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為單因素比較有統計學意義或Logistic回歸篩選為獨立危險因素。

2 結果

2.1 基線資料比較

兩組患者年齡、性別比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），而預后不良組的肝功能Child-Pugh分級明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料單因素比較結果 例（%）

2.2 手術處理單因素比較

預后不良組的半肝切除率及聯合TACE率均明顯低于對照組（均P＜0.05），而兩組肝門阻斷時間的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術處理單因素比較結果 例（%）

2.3 腫瘤病理單因素比較

預后不良組的腫瘤直徑＜5 cm的比例、病灶單發率、腫瘤高分化率、門靜脈浸潤陰性率、淋巴結轉移陰性率、腫塊型大體分型率、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型Ⅰ+Ⅱ型率均明顯低于對照組（均P＜0.05），而兩組神經叢浸潤率間的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者腫瘤病理單因素比較結果 例（%）

2.4 生化指標單因素比較

兩組ALT值的差異無統計學意義（P＞0.05），而預后不良組甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9均明顯高于對照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者生化指標單因素比較 例（%）

2.5 獨立危險因素篩選

非條件Logistic二元回歸模型顯示，腫瘤直徑≥5 cm、門靜脈浸潤陽性、淋巴結轉移陽性、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級別較高及CA19-9≥150 U／mL均是導致ICC患者術后預后不良的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表5。

表5 非條件Logistic二元回歸參數結果

3 討論

既往臨床就腫瘤直徑對ICC患者預后的影響一直存在爭議，部分研究顯示腫瘤直徑≥3 cm與＜3 cm的ICC患者生存期無明顯差異［7］。然而近期研究顯示，腫瘤體積增大表明患者病程較長，腫瘤生長時間跨度較大，另一方面表示其組織學分化程度偏低，生長浸潤更為迅速［8］，二者綜合作用下，腫瘤極容易發展至侵犯周圍脂肪層與神經叢的規模，手術切除難度更大，一旦殘留微小癌灶，成為術后復發與轉移的潛在散播源。本研究中，腫瘤直徑≥5 cm及Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級別較高均是ICC患者預后不良的獨立危險因素。這表明針對體積較大或Bismuth-CorletteⅢ、Ⅳ型的ICC，尤其需重視病灶累及范圍的檢查，術中適當擴大肝切除區域，術后早期選擇TACE或內鏡下局部放療輔助根治。相關研究顯示，Bismuth-CorletteⅢ、Ⅳ型ICC需根據具體受累情況積極采取半肝切除術，對切除側半肝予以血流阻斷，對保留側肝臟實施膽管引流，該術式具有較強可行性與臨床應用價值［9］。

眾所周知，淋巴結清掃不規范往往難以達到預期治療效果，但清掃范圍過廣，并不會延長患者術后生存期［10］，反而會加大術后并發癥發生風險。尤其是腹主動脈旁淋巴結轉移陽性ICC，多認為不可根治，生存質量不能改觀，故需在術中配合快速冷凍組織病理學檢查，以準確辨認切緣與淋巴結受累情況再選擇適宜的手術操作。ICC突破膽管壁后向側方浸潤極易累及門靜脈，為癌灶血道轉移提供解剖條件［11］，加之血管血供尤其豐富，術中出血量將極大增加，對術野清晰度與術式安全性產生負面影響，根治效果受到限制。本研究結果顯示，門靜脈浸潤、淋巴結轉移均是術后復發、轉移的高危因素，提示臨床應對肝十二指腸韌帶淋巴結進行骨骼化清掃，必要時可擴大至腹腔干、肝總動脈與胰頭后部的淋巴結區域，并重建受侵犯的血管。不同于胃癌、大腸癌等病灶，ICC周圍區域淋巴結分布較少。有報道顯示，轉移淋巴結比例≥0.20的ICC患者中位生存期為24個月，顯著高于轉移淋巴結比例＜0.20 ICC患者的13個月［12］，因此轉移淋巴結比例對門靜脈周圍膽管癌患者生存期有較高預測價值。

血清腫瘤標志物是目前臨床常用輔助診斷指標，檢測簡便、敏感性強，對腫瘤確診并減少不必要的侵入性探查有重要意義，也可輔助評估手術根治的可行性。CA19-9屬于典型高分子鏈狀糖蛋白抗原，能被單克隆抗體116NS19-9識別［13］，多分布于正常人胰腺、膽管上皮細胞，癌變組織能激活黏蛋白表達基因，促使CA19-9糖脂化后游離進入組織液與外周血液。因此該指標對膽管癌、胰腺癌均有較高靈敏度，但缺乏特異性，在高膽紅素血癥、細菌性膽管炎、慢性肝炎、肝內膽管結石及其他惡性腫瘤中也會顯著上升［14］，臨床仍需結合其他檢查項目以獲得全面的診斷信息。本組數據顯示，CA19-9≥150 U／mL是ICC手術患者不良預后的獨立危險因素，說明臨床需重視ICC患者術前與隨訪血清腫瘤標志物檢測特征，積極監測腫瘤進展程度，為臨床預防其復發、轉移提供指導證據。李遼等［15］認為，ICC瘤體CA19-9陽性率高于癌旁不典型增生組織與遠端膽管組織，其表達異常往往伴隨腫瘤細胞表面黏附力改變，更易于脫離原發部位產生浸潤與轉移，因此將其水平用于評估ICC癌灶惡性程度有較大潛力。

綜上所述，ICC手術患者一旦出現腫瘤直徑≥5 cm、門靜脈浸潤、淋巴結轉移、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級別較高及CA19-9≥150 U／mL等，提示存在腫瘤術后轉移、復發的高風險，臨床應針對性加強監測管理，盡可能早期采取預防措施以改善患者預后。