腹腔鏡膽總管探查術與內鏡下乳頭括約肌切開取石術治療膽總管結石中遠期并發癥的Meta分析

韓洪超，王愛坤，王立勝，宋振順

(1.鹽城市第三人民醫院，江蘇 鹽城，224000；2.南京醫科大學附屬上海十院臨床醫學院)

膽總管結石是肝膽外科、消化內科常見且需手術介入處理的多發性膽道疾病。傳統手術治療方式為開腹膽囊切除、膽總管切開探查及T管引流，其缺點主要為創傷較大、并發癥較多且住院時間較長。目前一期腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)聯合腹腔鏡膽總管探查術(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)、內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)/內鏡十二指腸乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST)聯合二期LC(ERCP/EST+LC)已成為臨床治療膽囊結石合并膽總管結石的主流術式。但兩種術式孰優孰劣的討論仍存有爭議[1]。近年，針對兩種術式療效的系統評價多關注于手術近期的有效性、安全性及經濟對比等方面[2-6]，尚缺乏相關中遠期并發癥對比的系統評價及Meta分析。本研究收集了國內外針對兩種術式的隨機對照研究，對兩種術式術后膽總管結石殘留率、復發率進行Meta分析，旨在為臨床醫生的決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入標準：(1)研究類型：國內外公開報道的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象：①成人膽總管結石或肝外膽管結石患者，排除肝內膽管結石，不論有無膽囊結石；②兩組膽總管直徑、結石直徑差異無統計學意義；③術后隨訪≥6個月；④文獻資料完整，提供原始數據，剔除混雜兩種手術方式的病例；⑤同一研究對象重復發表的，選取數據量最高的文獻；⑥中文及英文文獻。(3)干預措施：納入研究的對象分為LCBDE組與EST組。(4)結局指標：①膽總管結石殘留率(術后6個月內)；②膽總管結石復發率(術后6個月及以上)。符合以下項目之一的文獻予以剔除：(1)研究目的不是比較LCBDE與EST治療膽總管結石；(2)病例報道、綜述及Meta分析；(3)報道數據不完整或缺乏原始資料，無膽總管結石殘留率或復發率的隨訪資料，聯系作者無法獲得；(4)非隨機對照實驗；(5)隨訪時間<6個月或總體隨訪時間不等(跨越6個月)，致使難以界定為膽總管結石殘留抑或復發；(6)研究病例數小于20，失訪率超過20%。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI及Google Scholar數據庫中關于LCBDE與EST治療膽總管結石療效比較的RCT。采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索時限均為建庫至2018年4月30日。中文數據庫檢索：“膽總管結石”、“肝外膽管結石”、“腹腔鏡膽總管探查術”、“內鏡下乳頭括約肌切開術”、“隨機對照”；英文數據庫檢索：“choledocholithiasis”、“extrahepatic biliary duct stones”、“common bile duct stone”、“choledocholithotomy”、“laparoscopic common bile duct exploration”、“endoscopic sphincterotomy”、“randomized controlled trial”。補充手工檢索、查閱文章中的參考文獻及《Surg Endosc》、《中華肝膽外科雜志》、《腹腔鏡外科雜志》等專業雜志。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位研究員根據預先設定的納入與排除標準獨立篩選文獻，提取數據資料時遇有異議的部分，可通過雙方共同討論或征求第三方意見，最終達成一致。資料提取的主要內容：(1)文獻的第一作者、發表年份及國家；(2)研究設計的類型；(3)研究對象的年齡、性別、病例數；(4)手術方案；(5)隨訪時間及結局指標。

1.4 質量評價 隨機對照研究采用Cochrane系統評價手冊5.1版提供的風險偏倚評估標準對所納入的臨床試驗進行方法學質量評價，手冊以“低風險”“不清楚”“高風險”三點作為評價結果，共六項，包括：(1)隨機序列生成；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)不全結局數據；(5)選擇性報道；(6)其他偏倚(基金資助等)。

1.5 統計學處理 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。對二分類變量采用優勢比(odds ratio，OR)及95%可信區間(confidence interval，CI)表示。合并納入的各研究資料并進行異質性檢驗。如果P≥0.1或I2≤50%，采用固定效應模型進行數據分析，反之則采用隨機效應模型合并統計量，并進行亞組分析或敏感性分析,以確定異質性來源。此外，繪制漏斗圖定性分析納入文獻的發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 電子數據庫及手工初步檢索共獲取文獻814篇，根據納入及排除標準，最終12篇RCT文獻[7-18]納入本次Meta分析，總樣本量為1 414例，其中LCBDE組708例，EST組706例。文獻篩選流程見圖1，文獻的基本資料見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的方法學質量評價 納入本研究的12篇RCT文獻方法學質量評價見圖2。

2.3 主要結局指標(Meta分析結果)

2.3.1 膽總管結石殘留率 6篇[7-10,12,17]文獻、共765例患者(4例失訪)報道了術后膽總管結石殘留率。經Meta分析顯示，各研究組間無顯著異質性(P=0.65，I2=0)，因此采用固定效應模型，合并分析后結果顯示，兩組術后膽總管結石殘留率差異無統計學意義(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03,P=0.06)，見圖3。

2.3.2 膽總管結石復發率 10篇[7-11,13-16,18]文獻報道了隨訪6個月及以上的膽總管結石復發率，去除失訪病例共1 105例患者納入研究。經Meta分析顯示，組間無顯著異質性(P=0.75，I2=0)，因此采用固定效應模型，匯總結果顯示，兩組術后膽總管結石復發率差異有統計學意義(OR=0.32,95%CI:0.19～0.53,P<0.0001)，見圖4。

2.3.3 發表偏倚分析 以術后膽總管結石復發率的研究結果繪制倒漏斗圖并分析發表偏倚。所納入研究的文獻均位于95%CI內，圖形顯示較對稱，提示無明顯發表偏倚。見圖5。

表1 納入研究對象的一般資料(n)

作者發表年份國家例數性別(男/女)LC+LCBDEEST+LC年齡(歲)LC+LCBDEEST+LC 隨訪時間李富良[7]2012年中國8221/2022/1956.3±10.752.3±8.5>1年岳大成等[8]2016年中國21449/5748/6059.8±16.057.0±17.21年張超[9]2016年中國10524/3421/2655.8±7.156.3±6.77～19個月羅浩等[10]2018年中國11030/2532/2363.7±14.969.8±13.66個月崔明哲等[11]2010年中國78403858.3±12.41年Bansal等[12]2014年印度16823/6134/5045.1±15.1 43±13.71年張鈞[13]2014年中國8424/1822/2047.1±2.9 46.7±2.36個月Yuan等[14]2016年中國5111/1412/1454.1±13.452.4±14.8>2年Ding等[15]2014年中國22153/5753/5858.4±7.2 57.5±6.38～10年Ferulano等[16]2011年意大利12415/4713/4953±1355±151～9年Nathanson等[17]2005年澳大利亞8616/2517/2856.1 (17～91)59.6(18～92)>6個月Noble等[18]2009年英國9116/2822/2575.9(70.0～80.8)74.3(70.0～78.9)1年

圖2 納入研究的質量評價(A、B)

3 討 論

隨著微創技術的飛速發展，膽道結石的傳統外科治療模式不斷受到現代微創技術與微創觀念的沖擊。目前，一期LC+LCBDE治療膽囊結石合并膽總管結石的有效性、安全性已得到高度認可[1-2,9-10]，而內科醫生提倡的ERCP/EST聯合二期LC也是目前治療膽囊結石合并膽總管結石的一大主流方案[19-20]。兩種術式均可有效達到治療膽總管結石及膽囊結石的目的，各有特點、利弊；哪種手術方案能更好的應用于臨床尚存有爭議。近年，雖已有多篇關于比較兩種微創手術的系統評價及Meta分析，但均局限于手術成功率、手術時間及住院時間、圍術期并發癥、住院費用等方面[2-6]，尚缺乏中遠期并發癥對比的循證醫學證據。

本研究納入了12篇涉及兩種術式關于中遠期并發癥對比的高質量RCT文獻。為降低入選文獻之間的異質性，根據文獻[21]定義膽總管結石殘留率與復發率，本研究將各研究中心患者隨訪時間統一界定在術后6個月；即術后6個月以內發現膽總管結石定義為結石殘留，6個月以上為膽總管結石復發；術后隨訪時間均需≥6個月，且失訪率不得超過20%；最終盡可能排除描述不清或界定模糊的隨機對照研究，以期得到確切的統計結果。

圖3 LCBDE組與EST組膽總管結石術后殘留率比較的Meta分析

圖4 LCBDE組與EST組膽總管結石術后復發率比較的Meta分析

圖5 膽總管結石復發率發表偏倚漏斗圖

文獻顯示[8]，LCBDE組與EST組術后膽總管結石殘留率分別為4.7%與9.2%；前者明顯低于后者。葉曉明等[22]對≥65歲老年膽囊結石合并膽總管結石患者的研究顯示，EST組術后膽總管結石殘留率(4/47)明顯高于LCBDE組(0/67)。本研究合并統計量后顯示，LCBDE組術后膽總管結石殘留率(2.5%)低于EST組(5.3%)，但兩組差異無統計學意義(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03，P=0.06)，提示兩種術式在膽總管結石清除方面具有相同的成功率，結石殘留率無明顯差異。經敏感性分析，即逐一剔除單個研究后，兩組術后總體結石殘留率合并效應量均未見明顯逆轉性改變，表明本次Meta分析結果相對穩定，結果可靠。

膽管結石術后復發亦是肝膽外科難以完全避免的中遠期并發癥，雖微創技術不斷更新，但目前仍無明確的手術方式可以完全避免結石復發[23-24]。雷海錄等[25]對736例膽囊結石合并膽總管結石的手術患者進行回顧性對照研究顯示，LCBDE組結石遠期復發率(1.5%)低于EST組(3.6%)。本研究結果顯示，LCBDE組術后膽總管結石總體復發率(3.7%)明顯低于EST組(10.9%)，差異有統計學意義(OR=0.32，95%CI：0.19～0.53，P<0.0001)；提示LCBDE組遠期療效優于EST組。EST組結石復發率較高的原因主要是EST本身破壞了Oddi括約肌，造成生理功能永久喪失，膽總管壓力下降，腸液逆流，從而誘發反復膽道感染，最終導致膽管膽石復發。而LCBDE保留了Oddi括約肌的功能，保護了遠期膽道的壓力及內環境，降低了菌膽癥的發生率。

本研究利用系統評價的方法合并分析兩種術式術后結石殘留率與復發率的相關文獻，對今后膽囊結石合并膽總管結石的治療具有一定指導作用。但可能存在以下不足。首先，本研究雖檢索了國內外主要的網絡數據庫，但仍存在文獻檢索不全及灰色文獻漏檢的情況。雖然隨機對照試驗的質量評價較高，但目前國內外針對兩種術式中遠期并發癥的文獻報道較少；本研究納入的文獻樣本量不大，且缺乏中遠期膽道感染及膽管狹窄發生率的數據，可能影響本次結論的推廣。其次，丟失的文獻隨訪數據可能影響最終的研究結果。再者，納入研究的兩組患者在膽總管直徑方面雖差異無統計學意義，但缺乏統一的手術適應證標準，可能會對研究結果造成影響，尚需進一步研究與細化。此外，患者的個體差異，如高齡、膽囊夾角、乳頭旁憩室、有無存在膽道急性感染、結石大小及數量等因素可導致結石復發風險增高而帶來偏倚。其他方面如術者經驗、術后治療方案(是否持續口服利膽排石藥物)等因素亦可能影響本研究結果。

綜上所述，兩種手術方案在術后結石殘留率方面無明顯差異，LCBDE組膽總管結石復發率低于EST組；從中遠期并發癥角度考慮，治療膽總管結石，LCBDE優于EST。但目前仍需更多的臨床相關前瞻性隨機對照試驗，增加樣本量，并將中遠期膽道感染及膽管狹窄的并發癥數據納入系統評價，累積Meta分析，更新結論，從而為臨床工作提供最佳證據。