肺纖維化合并肺氣腫綜合征并發肺動脈高壓的Meta分析

石涵宇 董 彥 魏路清 殷大偉 宗慶蕓

傳統觀點認為，肺纖維化和肺氣腫是病理上兩種完全獨立的疾病，是不可能同時出現的，但1990年有學者報道肺纖維化與肺氣腫可以共存[1-2]。自Cottin等[3]提出肺纖維化合并肺氣腫綜合征(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)后，越來越多的學者開始重視此問題。CPFE綜合征主要在影像學上表現為上肺肺氣腫，下肺纖維化，患者主要為男性，現或之前多為重度吸煙者，具有輕度通氣功能障礙及嚴重彌散功能障礙，其中肺動脈高壓是CPFE綜合征最常見的并發癥，同時肺動脈高壓也是導致CPFE患者死亡的主要因素。其發生機制可能與肺泡壁纖維化后導致肺血管床減少有關，或者與低氧性肺動脈痙攣有關[3-4]。無肺動脈高壓與合并有肺動脈高壓的CPFE患者5年生存率分別為7.5年和3.9年，早期治療措施如氧療或某些藥物可以降低肺動脈高壓的病死率，改善遠期預后[5]。因此，針對CPFE綜合征應密切監測肺動脈壓力，實現早期診斷與治療。盡管有研究報道稱CPFE綜合征與特發性肺纖維化(idiopathic interstitial fibrosis, IPF)或肺氣腫/慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)相比肺動脈高壓發生率及肺動脈壓力水平均較高[6-8]，但CPFE綜合征與IPF相比肺動脈高壓發生率及肺動脈壓力水平并無明顯差異，CPFE綜合征與肺氣腫/COPD相比肺動脈高壓發生率無明顯差異[9-13]。因此，與IPF或肺氣腫/COPD相比CPFE綜合征并發肺動脈高壓情況及是否應早期監測肺動脈壓力存在爭議。為探究CPFE綜合征并發肺動脈高壓發生率及肺動脈壓力水平，本文搜集相關CPFE綜合征與IPF或肺氣腫/COPD對比的研究，系統評價CPFE綜合征中肺動脈高壓的情況，為早期診斷及預防性治療肺動脈高壓提供依據。

資料和方法

一、檢索策略

計算機檢索CBM、CNKI、VIP、Wan Fang Data、PubMed、Embase和Cochrane Library數據庫，查找CPFE綜合征報道有肺動脈高壓的研究論文，同時在閱讀全文時手動檢索參考文獻作為補充。檢索策略采用主題詞與自由詞結合原則。中文檢索詞包括：肺纖維化、肺間質病、肺間質纖維化、肺氣腫、阻塞性肺氣腫、肺動脈高壓、肺動脈高血壓。英文檢索詞包括：pulmonary fibrosis、lung fibrosis、emphysema、pulmonary emphysema、pulmonary hypertension、alveolitis和alveolitides。檢索時間設置起點為2005年。

二、納入與排除標準

1. 研究對象： 根據Cottin等[3]提出標準診斷為CPFE綜合征患者；根據2011年美國胸科協會、歐洲呼吸學會IPF診斷管理指南診斷為IPF患者[14]；根據2011年GOLD指南診斷為肺氣腫/COPD的患者[15]；患者右心導管肺動脈高壓診斷標準參考歐洲心臟病協會2015年提出的右心導管診斷肺動脈高壓標準[16]；心臟超聲肺動脈高壓診斷標準參考美國心臟病學院和美國心臟病協會關于肺動脈高血壓的專家共識及歐洲心臟病協會在2015年指南中提出超聲診斷肺動脈高壓標準[16-17]。

2. 排除標準: ①案例報道，綜述，信件，經驗總結，會議結果及Meta分析；②原始數據無法提取，如只有摘要的文獻，即使聯系作者也無法獲得全文；③研究未設置對照組；④人口重復試驗(如多個研究若選用同一人群，只采用數據最完整的結果)；⑤非中英文文獻。

三、文獻篩選、數據提取、質量評價

兩名獨立研究員按照納入排除標準對文獻質量進行初篩，并提取數據。若出現判斷意見不一致時請第三名研究員協助決定是否納入。提取內容包括：①題目、第一作者、發表時間，發表雜志、研究時間和質量評價相關關鍵信息；②肺動脈高壓診斷方法及標準；③對照類別、對照人數、年齡、性別組成及吸煙指數；④結局指標：肺動脈高壓發生率及肺動脈壓力水平。對納入的文獻采用渥太華紐卡斯爾量表(The Newcastle-Ottawa Scale, NOS)病例對照量表及隊列研究量表進行質量評估，隨后交叉對比，有分歧時討論解決[18]。量表包括3部分8條，滿分為9分，病例對照量表包括研究對象選擇、可比性、暴露評價三方面，隊列研究量表包括研究人群選擇、組間可比性、結果測量三方面。

四、統計分析

采用Revman5.3軟件和Stata14.0軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)作為效應指標，計量資料采用均數標準差(MD)為效應指標，各指標均提供點估計和95%可信區間(CI)。對納入的文獻采用Q檢驗對其進行異質性檢驗，若P>0.1，I2<50%，則說明納入研究具有同質性，使用固定效應模型；若P<0.10，I2>50%，則說明納入研究異質性較為明顯，進一步剖析異質性來源，在排除明顯的異質性影響后，選擇隨機效應模型。同時采取Stata軟件作Meta回歸分析，后根據結果作敏感性分析對異質性分析。Meta分析結果的森林圖用Revman5.3軟件表示，Meta回歸分析及敏感性分析結果用Stata14.0軟件呈現。檢驗水準為α為0.05。

結 果

一、文獻檢索結果

初步檢出文獻832篇，利用Endnote(英文)和NoteExpress(中文)分別去除重復文獻后可得文獻742篇，經過逐層篩選，最后納入文獻13篇，見圖1。其中中文5篇，英文8篇，包括8篇隊列研究[6, 9-10, 12-13, 19-21]和5篇病例對照研究[7-8, 11, 22-23]，共納入CPFE綜合征患者673例，IPF患者812例，肺氣腫/COPD患者147例，病例特征信息，見表1，文獻質量評估，見表2。

圖1文獻篩選流程及結果

表1納入研究的基本資料特征

注：CC：病例對照研究，Cohort：隊列研究；CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征，COPD：慢性阻塞性肺疾病，PE：肺氣腫，IPF：特發性肺纖維化；①：CPFE與肺纖維化發生肺動脈高壓的發生率；②：CPFE與肺纖維化比肺動脈壓力水平；③：CPFE與肺氣腫/COPD發生肺動脈高壓的發生率；④：CPFE與肺氣腫/COPD比肺動脈壓力水平；a：原始研究中年齡為中位數

表2納入文獻偏倚風險評價表

二、 Meta分析結果

1. CPFE綜合征與IPF相比肺動脈高壓發生率： 9篇[6-12, 22-23]文獻報道了CPFE綜合征與IPF肺動脈高壓發生率的比較，CPFE患者共計534例，對照組671例。各研究結果之間存在統計學異質性(P=0.005，I2=64%)。隨機效應模型Meta結果顯示，CPFE綜合征患者較IPF患者并發肺動脈高壓的發生率高，其差異具有統計學意義[OR=1.93，95%CI(1.17,3.17)，P=0.010]。采用Stata進行敏感性分析后發現Jacob的研究是異質性的來源，同時在Revman軟件中逐一去除單個研究進行敏感性分析同時也可得到。剔除Jacob等[11]的研究后異質性顯著減小(P=0.13，I2=38%)，剔除Jacob的研究后進行Meta分析，結果仍顯示CPFE綜合征患者較IPF患者并發肺動脈高壓的發生率的差異具有統計學意義[OR=1.98，95%CI(1.42,2.75)，P<0.0001]，說明結果較為穩健。將患者性別組成是否有差異、年齡組成是否有差異、患者來源地、肺動脈高壓確定標準、文獻質量評分、吸煙指數及文獻類型分別作為協變量進行單協變量Meta回歸分析，P值分別為0.656、0.756、0.153、0.626、0.977、0.081和0.631，表明異質性并不受這些因素影響。CPFE綜合征與IPF肺動脈高壓發生率比較的森林圖，見圖2。

圖2CPFE綜合征與IPF肺動脈高壓發生率比較的森林圖

2. CPFE綜合征與IPF肺動脈壓力水平的比較： 7篇[6-8, 12, 19, 21]文獻報道了CPFE綜合征患者與IPF肺動脈壓力水平的比較，CPFE患者共計239例，對照組351例。各研究結果之間存在統計學異質性(P=0.0001，I2=78%)，采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，CPFE綜合征患者較IPF患者肺動脈壓力水平要高，其差異具有統計學意義[MD=11.89，95%CI(7.39,16.39)，P<0.00001]，見圖3。采用Stata進行敏感性分析后發現納入Mejia等[6]和陳恒屹等[21]的研究是異質性的主要來源，在剔除Mejia和陳恒屹[6, 21]的研究后，采用Revman逐一去對單個研究進行敏感性分析得到異質性顯著減小(P=0.64，I2=0%)。在剔除Mejia和陳恒屹研究后進行Meta分析，結果仍顯示CPFE綜合征患者相比IPF患者肺動脈壓力水平較高且具有統計學意義[MD=8.41，95%CI(6.21,10.61)，P<0.00001]，說明結果較為穩健。將患者性別組成是否有差異、年齡比較是否有差異、、患者來源地、文獻質量評分、吸煙指數及文獻類型分別作為協變量進行單協變量Meta回歸，其P值分別為0.668、0.498、0.227、0.568、0.185、0.227，結果表明異質性并不受這些因素影響。

圖3CPFE綜合征與IPF的肺動脈壓力水平比較的森林圖

3. CPFE綜合征與肺氣腫/COPD相比肺動脈高壓發生率的比較： 3篇[7, 13, 23]文獻報道了CPFE綜合征患者與肺氣腫/COPD相比肺動脈高壓發生率的比較，CPFE患者共計118例，對照組127例。各研究結果之間不存在統計學異質性(P=0.61，I2=0%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，CPFE綜合征患者相比肺氣腫/COPD患者并發肺動脈高壓的發生率要高，其差異具有統計學意義[OR=2.62，95%CI(1.42,4.81)，P=0.002]，見圖4。

圖4CPFE綜合征與肺氣腫/COPD肺動脈高壓發生率比較的森林圖

4. CPFE綜合征與肺氣腫/COPD相比肺動脈壓力水平的比較： 4篇[7, 13, 20, 23]文獻報道了CPFE綜合征與肺氣腫/COPD相比肺動脈壓力水平的比較，CPFE患者共計151例，對照組196例。各研究結果之間不存在統計學異質性(P=0.63，I2=0%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，CPFE綜合征患者相比肺氣腫/COPD患者肺動脈壓力水平較高，其差異具有統計學意義[MD=7.49，95%CI(5.27,9.72)，P<0.00001]，見圖5。

圖5CPFE綜合征較肺氣腫/COPD的肺動脈壓力水平的森林圖

三、發表偏倚

本文中由于每項指標觀察研究均小于10項，因此不適合做發表偏倚檢測，因為無論是漏斗圖、Begg檢驗或Egger檢驗，此時檢測效能都較低，無法準確評價發表偏倚[29]。

討 論

在2005年前，并無學者就肺纖維化合并肺氣腫綜合征進行過大樣本報道，Cottin首次提出CPFE綜合征的概念并以此進行了多中心大樣本(61例)的綜合研究，結果發現在CPFE綜合征中肺動脈高壓發生率高達47%，并在后期隨訪中其發生率達到55%，因而其提出肺動脈壓力是影響CPFE綜合征預后的關鍵因素[3]。Cottin等[24]又于2009年進行了一項以右心導管測量結果為肺動脈壓力指標，作為探究CPFE綜合征中肺動脈壓力與預后關系的多中心回顧性研究。此次試驗表明伴發肺動脈高壓患者預后較差，一年生存率僅為60%，同時報道稱從確診CPFE到確診肺動脈高壓平均時間為16個月，因此對CPFE患者定期復查肺動脈壓力十分必要[25]。Mejia等[6]報道CPFE并發肺動脈高壓風險非常高，并且認為除肺氣腫程度外，肺動脈高壓也是影響預后的關鍵因素。但后來又有學者提出CPFE綜合征與IPF或肺氣腫相比較肺動脈高壓的發生率及水平并無差別，因此形成了分歧。

本次Meta分析結果顯示，CPFE與不伴發肺氣腫的IPF相比，無論是肺動脈高壓的發生率[OR=1.93，95%CI(1.17,3.17)，P=0.010]或肺動脈壓力水平[MD=11.89，95%CI(7.39,16.39)，P<0.00001]都較高而且存在統計學差異。該結果與之前Vargas等[26]的研究相一致，后者認為與IPF相比CPFE綜合征更容易并發肺動脈高壓且對心功能有明顯影響。同時Koyama與Mejia[6, 27]認為伴發肺動脈高壓是影響CPFE綜合征的關鍵因素，且伴發者預后更差。CPFE綜合征與肺氣腫或COPD相比較，肺動脈高壓的發生率[OR=2.62，95%CI(1.42,4.81)，P=0.002]及肺動脈壓力[MD=7.49，95%CI(5.27,9.72)，P<0.00001]均較高且具有顯著差異。Swift等[28]也曾報道伴發肺動脈高壓的CPFE患者比伴發肺動脈高壓的IPF患者或COPD患者的右心功能更差。

異質性方面，CPFE綜合征與IPF肺動脈高壓發生率比較，共納入9篇文獻，采取χ2檢驗后提示異質性較高(P=0.005，I2=64%)，進行敏感性分析后發現Jacob的研究是異質性來源，后采用Meta回歸分析，分別以年齡是否有差異，性別組成是否有差異、來源地區及肺動脈高壓確定水準為協變量作單因素Meta回歸分析，結果表明這些因素都不是異質性的來源。考慮此研究異質性可能來源于統計學異質性，即是由于不同試驗間被估計的治療效應的變異，它是不同研究間臨床和方法學上多樣性導致的直接結果，在本文中可能為人群特征如肺氣腫程度差異等所致，即采用隨機效應模型確定的結果。因為根據Cochrane Handbook闡述，當包含的研究有除偶然機會外的異質性時，隨機效應模型將會給出比固定效應模型更寬的可信區間[29]。同時采取其他敏感性分析方法如逐項剔除質量較差的文獻后，結果或改變效應模型仍提示發生率有顯著差異，說明結論較為穩健。在CPFE綜合征與IPF肺動力壓力水平相比的異質性分析也是類似，在此不再贅述。

本文還存在一定的局限性：①CPFE綜合征納入標準選取Cottin最初所提出的標準，排除了結締組織相關間質性肺疾病(CTD-ILD)、過敏性肺炎及塵肺等。但Cottin后來也以結締組織相關肺纖維化肺氣腫綜合征做出報道并將CTD引起的CPFE綜合征臨床特點進行了比較[30]。Cottin較新的觀點及Jankowich[31-32]認為CPFE綜合征更傾向于是綜合征而非獨立的疾病。本文主要探討CPFE綜合征較IPF或肺氣腫肺動脈高壓發生情況，因此未將CTD或過敏性肺炎等相關的CPFE綜合征納入從而保證臨床和方法學上的同質性；②納入的研究均為回顧性研究，均沒有說明肺動脈高壓與CPFE診斷時間順序，因此，兩者的關系是伴發還是繼發尚有待確定；③本文只選取中英文文獻，納入研究多為中國及日本人群，是否存在人種偏倚有待更多研究證明。

綜上所述，本文Meta分析表明，在以Cottin等[3]提出的標準為前提下，CPFE綜合征與IPF相比，肺動脈高壓的發生率及肺動脈壓力水平均較高，同時CPFE綜合征與肺氣腫/COPD相比，肺動脈高壓發生率及肺動脈相比也較高。CPFE綜合征更容易并發肺動脈高壓且更嚴重，因此對CPFE綜合征患者應定期監測肺動脈壓力從而實現早期診斷及治療。而更為廣義的CPFE綜合征肺動脈高壓的發生情況及與預后的關系有待大樣本隨機對照試驗進一步深入探究。