長(zhǎng)鏈非編碼RNA-LET在腫瘤中的研究進(jìn)展

劉遠(yuǎn)識(shí) 徐細(xì)明 陳心 伍龍

[摘要] 腫瘤低表達(dá)lnRNA（lncRNA-LET）定位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶15q24.1，具有抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和促進(jìn)凋亡的作用，已經(jīng)被證實(shí)其存在于多種腫瘤組織中，且其表達(dá)下調(diào)。目前研究認(rèn)為lncRNA-LET通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合微小RNA（miRNA）作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）而發(fā)揮作用，并充當(dāng)該組miRNA的“分子海綿”。lncRNA-LET是目前研究的熱點(diǎn)，其有望成為一種新的腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物以及潛在的治療靶點(diǎn)。本文綜述了近年來(lái)lncRNA-LET在腫瘤中的作用的先關(guān)研究，以期為ncRNA-LET與腫瘤的進(jìn)一步研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 長(zhǎng)鏈非編碼RNA;腫瘤低表達(dá);競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA;腫瘤

[中圖分類(lèi)號(hào)] R730.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（c）-0026-05

[Abstract] Tumor low expression of lnRNA （lncRNA-LET） is located in 15q24.1 of 4 bands of 2 region of long arm of chromosome 15， which can inhibit the occurrence， development， metastasis and apoptosis of tumors. It has been proved that lncRNA-LET exists in various tumors and its expression is down-regulated. At present， it is believed that lncRNA-LET plays a role as a competing endogenous RNA （ceRNA） by competing with microRNAs （miRNAs）and acts as a "molecular sponge" of this group of miRNAs. LncRNA-LET is a hotspot of current research， which is expected to become a new marker for diagnosis and prognosis of tumors and a potential therapeutic target. This paper reviews the recent phase studies on the role of lncRNA-LET in tumors， with a view to providing reference for further research on ncRNA-LET and tumors.

[Key words] Long non-coding RNA; Tumor low expression; Competing endogenous RNAs; Tumor

腫瘤低表達(dá)lncRNA（lncRNA-LET）位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶15q24.1，由2606個(gè)核苷酸組成，參與如表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等調(diào)控過(guò)程，在腫瘤中表達(dá)下調(diào)且發(fā)揮抑癌作用[1]。微小RNA（miRNAs）是一類(lèi)長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的小非編碼RNA，主要通過(guò)結(jié)合靶信使RNA（mRNA）的互補(bǔ)序列扮演轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子的角色[2-4]。許多RNA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA而作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）發(fā)揮作用，這些ceRNA通常與該組miRNA其他的轉(zhuǎn)錄物共用miRNA應(yīng)答元件，充當(dāng)該組miRNA的“分子海綿”[5-7]。

缺氧是大多數(shù)實(shí)體瘤發(fā)展的關(guān)鍵因素[8]。缺氧微環(huán)境通過(guò)活化去乙酰化酶（HDAC）抑制lncRNA-LET，而降低lncRNA-LET啟動(dòng)子中組蛋白H3和H4乙酰化水平。lncRNA-LET可以促進(jìn)有致癌作用的核因子90（NF90）蛋白泛素化和降解。lncRNA-LET-NF90軸可以間接調(diào)節(jié)乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和細(xì)胞分裂周期蛋白（CDC42）的蛋白質(zhì)水平，并且HIF-1α/HDAC3/lncRNA-LET/NF-90通路可能形成增強(qiáng)HIF-1α應(yīng)答的正反饋回路。因此，lncRNA-LET的下調(diào)是穩(wěn)定NF90蛋白的關(guān)鍵步驟，可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的侵襲[9]。細(xì)胞周期中G1期通過(guò)促有絲分裂刺激的早期基因的轉(zhuǎn)錄激活而介導(dǎo)，其失調(diào)常致腫瘤發(fā)生。Maldotti等[10]發(fā)現(xiàn)lncRNA CCR492是G1/S進(jìn)展所必需的，該基因含有4個(gè)let-7微小RNA識(shí)別元件（MREs），且是拮抗let-7功能的ceRNA，可導(dǎo)致癌基因c-Myc的去阻遏作用。

1 lncRNA-LET與鼻咽癌

鼻咽癌中l(wèi)ncRNA-LET表達(dá)與臨床結(jié)果密切相關(guān)。lncRNA-LET高表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)G0/G1期細(xì)胞周期停滯，并通過(guò)調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞侵襲;其低表達(dá)則表現(xiàn)為相反效應(yīng)[11-12]。Sun等[11]發(fā)現(xiàn)，抑制Zeste基因增強(qiáng)子同源物2（EZH2）可以誘導(dǎo)lncRNA-LET的過(guò)表達(dá)，伴隨著lncRNA-LET啟動(dòng)子的組蛋白H3賴氨酸27（H3K27）甲基化水平的降低。有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路是重要的信號(hào)通路，其中由MEK1/2激活的ERK1/2途徑在調(diào)節(jié)多種生物學(xué)活性（包括細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變和存活）中起關(guān)鍵作用，并且ERK1/2途徑可以調(diào)節(jié)導(dǎo)致G1/S轉(zhuǎn)化的趨化因子受體CXCR4和周期蛋白-D1（cyclin-D1）的表達(dá)。在鼻咽癌細(xì)胞系CNE1中，細(xì)胞生長(zhǎng)主要通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化和激酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制[13]。Lei等[12]研究顯示，過(guò)表達(dá)lncRNA-LET可抑制ERK1/2的磷酸化，而沉默lncRNA-LET可促進(jìn)其活化。上述研究提示了lncRNA-LET在鼻咽癌中的抑癌機(jī)制。

Wang等[14]發(fā)現(xiàn)ANRIL（lncRNA反義非編碼RNA）在鼻咽癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)并且let-7a下調(diào)。敲減ANRIL可顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖，并顯著促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的凋亡;而抗let-7a可消除siANRIL誘導(dǎo)的抑癌作用，表明ANRIL通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)let-7a調(diào)節(jié)鼻咽癌細(xì)胞的增殖和凋亡。經(jīng)siANRIL和順鉑（DDP）聯(lián)合處理的鼻咽癌細(xì)胞具有更低的存活力、更多的DNA破壞和損傷，而let-7a抑制劑消除了這些效應(yīng)。ANRIL的消耗加劇體內(nèi)鼻咽癌細(xì)胞中DDP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。證實(shí)了ANRIL通過(guò)調(diào)節(jié)let-7a增強(qiáng)了DDP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

2 lncRNA-LET與食管癌

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）占食管癌50%以上[15]，miR-548k是關(guān)鍵致癌基因之一，與預(yù)后顯著相關(guān)[16]。Chen等[3]發(fā)現(xiàn)miR-548k在ESCC組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)并且lncRNA-LET在ESCC表達(dá)與miR-548k的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。lncRNA-LET可以上調(diào)抑癌基因P53的表達(dá)并且下調(diào)NF90的表達(dá)[9]，lncRNA-LET是miR-548k的功能性下游靶基因，miR-548k直接抑制lncRNA-LET的表達(dá)，進(jìn)一步下調(diào)P53并上調(diào)NF90。lncRNA-LET的過(guò)表達(dá)抑制ESCC細(xì)胞的增殖和遷移，并且miR-548k對(duì)ESCC的作用依賴于lncRNA-LET的負(fù)調(diào)控。lncRNA-LET的過(guò)度表達(dá)可消除ESCC中miR-548k的致癌作用，而lncRNA-LET的消耗在可消除因抑制miR-548k的表達(dá)而產(chǎn)生的抑癌作用。

3 lncRNA-LET與肺癌

Liu等[17]發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌（LAC）患者中，lncRNA-LET表達(dá)低水平組較高水平組惡性程度往往更嚴(yán)重。細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）參與了包括LAC在內(nèi)的多種類(lèi)型的癌細(xì)胞發(fā)育和轉(zhuǎn)移，并且抑制EMT可顯著抑制LAC的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng);檢測(cè)EMT的分子標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn)，lncRNA-LET對(duì)EMT有抑制作用[18]。目前認(rèn)為lncRNA-LET通過(guò)調(diào)控LAC中的P53抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮抑癌作用。

通常，癌基因c-Myc在腫瘤中的表達(dá)升高，預(yù)示不良臨床結(jié)果[19]。lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-1（lncRNA-CCAT1）在多種癌癥中失調(diào)，CCAT1可以依賴let-7c的“分子海綿”作用促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移[20]。香煙提取物（CSE）能誘導(dǎo)CCAT-1和c-Myc的表達(dá)，抑制let-7c的表達(dá)。c-Myc通過(guò)結(jié)合CCAT1的啟動(dòng)子激活其轉(zhuǎn)錄，c-Myc的下調(diào)能降低CSE轉(zhuǎn)化的支氣管上皮（HBE）細(xì)胞的惡性程度和侵襲/遷移能力。let-7c通過(guò)與c-Myc的3′非翻譯區(qū)（3′-UTR）結(jié)合抑制其表達(dá);反之，CCAT1通過(guò)與let-7c結(jié)合，減少了游離let-7c而促進(jìn)c-Myc的集聚，進(jìn)而提高了CSE轉(zhuǎn)化的HBE細(xì)胞的瘤變能力。上述研究表明，let-7c表達(dá)CSE誘導(dǎo)的CCAT1和c-Myc，let-7c參與CSE誘導(dǎo)的HBE細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。通過(guò)結(jié)合let-7c，CCAT1抑制let-7c的功能，減少c-Myc的表達(dá)，促進(jìn)了CSE轉(zhuǎn)化的HBE細(xì)胞的增殖和侵襲/遷移。

BAG-1是一種能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、分化和凋亡的多功能蛋白。在LAC細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)的lncRNA-XIST通過(guò)let-7i/BAG-1軸在其耐藥性中發(fā)揮重要作用。lncRNA-XIST可作為ceRNA抑制let-7i，而調(diào)節(jié)其下游BAG-1的表達(dá)，最終促進(jìn)LAC細(xì)胞的順鉑耐藥性，這揭示了lncRNA-XIST降低LAC化療敏感性的機(jī)制，預(yù)示它有可能被用作逆轉(zhuǎn)LAC順鉑耐藥性的治療靶點(diǎn)[21-22]。

4 lncRNA-LET與乳腺癌

Peng等[23]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌干細(xì)胞（BCSC）亞群和組織中過(guò)表達(dá)的lncRNA-H19破壞了let-7和核心轉(zhuǎn)錄因子LIN28間的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致let-7的抑制和LIN28的升高。lncRNA-H19通過(guò)“分子海綿”作用抑制其上游阻遏蛋白let-7的生物活性，也受到let-7在負(fù)反饋抑制[24]。lncRNA-H19作為L(zhǎng)IN28的一種新型上游調(diào)控子，保護(hù)LIN28免受let-7介導(dǎo)的降解。LIN28也抑制let-7的產(chǎn)生。此外，LIN28的減少可以進(jìn)一步減少負(fù)反饋機(jī)制中的let-7表達(dá)。LIN28的累積不僅激活下游信號(hào)以促進(jìn)自我更新，而且通過(guò)抑制let-7的水平來(lái)增加lncRNA-H19的表達(dá)。提示H19/let-7/LIN28形成了雙負(fù)互補(bǔ)環(huán)路以促進(jìn)BCSC維持。因此，這明確了lncRNA-H19和let-7間的新型負(fù)反饋機(jī)制，以及通過(guò)let-7在導(dǎo)的lncRNA-H19和LIN28間的雙重正反饋循環(huán)。

由癌細(xì)胞的動(dòng)態(tài)可塑性介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移通過(guò)EMT和MET轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)。Zhou等[25]在小鼠自發(fā)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型上發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19介導(dǎo)的EMT和MET通過(guò)差作為微小RNA miR-200b/c和let-7b的“分子海綿”并以細(xì)胞環(huán)境特異性方式起作用;這種方式使lncRNA-H19能夠分別調(diào)節(jié)編碼RAS超家族成員腺苷5′-二磷酸（ADP）、核糖基化因子（ARF）、鳥(niǎo)苷三磷酸酶（GTPase）的調(diào)節(jié)子的微RNA靶標(biāo)Git2和Cyth3的表達(dá)，而促進(jìn)與EMT相關(guān)的腫瘤細(xì)胞遷移。減少lncRNA-H19的豐度或控制其作用軸線上的基因可以阻止同源小鼠中的移植物的轉(zhuǎn)移。患者樣本中l(wèi)ncRNA-H19、GIT2和CYTH3的豐度能進(jìn)一步預(yù)示lncRNA-H19可能被用作乳腺腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的標(biāo)志物，并可能作為預(yù)防轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。

5 lncRNA-LET與消化系統(tǒng)腫瘤

let-7在肝癌（HCC）組織中下調(diào)，具有抑制增殖和遷移并誘導(dǎo)凋亡的作用[9，26]。CCAT1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合let-7抑制其功能，且CCAT1在HCC中的上調(diào)與不良預(yù)后相關(guān)。CCAT1促進(jìn)增殖和遷移的能力可因let-7結(jié)合位點(diǎn)的突變而消除，抑制let-7可消除因CCAT1的消耗對(duì)增殖和遷移的抑制作用。CCAT1作為let-7的“分子海綿”發(fā)揮作用，拮抗其功能并導(dǎo)致其內(nèi)源性靶基因HMG2和c-Myc的去抑制。CCAT1水平與肝癌組織中的c-Myc水平和HMG2蛋白水平顯著相關(guān)。目前認(rèn)為lncRNA-H19和HMGA1也可作為let-7家族在不同組織中的ceRNA[27-28]。上述研究結(jié)果表明，c-Myc和CCAT1可能相互上調(diào)，形成雙重正反饋環(huán)路，增強(qiáng)基因網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)健性，而促進(jìn)肝癌的發(fā)展。

Wang等[29]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19和HULC在缺氧或炎性因子處理的組織樣本中存在表達(dá)差異，并且其被膽囊癌（CCA）細(xì)胞系中的H2O2和葡萄糖氧化酶的短期氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激，證實(shí)了這兩種lncRNA通過(guò)炎癥途徑促進(jìn)膽管細(xì)胞的遷移和侵襲，其機(jī)制分別通過(guò)“海綿作用”于let-7a/let-7b和miR-372/miR-373的活化炎性細(xì)胞因子IL-6和趨化因子受體CXCR4。提示這些lncRNA可能是CCA發(fā)病和進(jìn)展的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

lncRNA-LET參與低氧信號(hào)傳導(dǎo)這一腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵事件。Ma等[30]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-LET在CCA患者中，低表達(dá)lncRNA-LET者臨床結(jié)果明顯差于高表達(dá)者，并且缺氧可降低CCA細(xì)胞的lncRNA-LET水平;lncRNA-LET的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞周期在G0/G1期的阻滯，并可以誘導(dǎo)缺氧條件下的細(xì)胞凋亡，在體外低氧或常氧條件下可以抑制CCA細(xì)胞的侵襲。

Zhou等[31]通過(guò)研究93例胃癌組織標(biāo)本認(rèn)為，lncRNA-LET的表達(dá)下降可能在胃癌進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，并且是預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

ncRNA-ncNRFR是在結(jié)腸祖細(xì)胞區(qū)室中表達(dá)且位于Nras基因座內(nèi)，但似乎獨(dú)立于Nras編碼轉(zhuǎn)錄本，精確調(diào)節(jié)lncRNA-ncNRFR為結(jié)腸隱窩中正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必須。Franklin等[32]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA-ncNRFR能一定程度上減輕YAMC（年輕成年小鼠結(jié)腸細(xì)胞）中的let-7標(biāo)志物的抑制，表明lncRNA-ncNRFR表達(dá)可以下調(diào)let-7功能，在體內(nèi)可將YAMC轉(zhuǎn)化為高度侵襲性腫瘤細(xì)胞。

6 lncRNA-LET與女性生殖系統(tǒng)腫瘤

Jiang等[33]通過(guò)研究94例宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)，lncRNA-LET可能是宮頸癌的預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和潛在治療靶點(diǎn)。lncRNA-LET表達(dá)與國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)，lncRNA-LET表達(dá)較低的宮頸癌患者的總生存率顯著低于那些具有較高lncRNA-LET表達(dá)的患者。

Gao等[34]證實(shí)人類(lèi)卵巢癌特異性轉(zhuǎn)錄物2（lncRNA-HOST2）在卵巢癌組織和細(xì)胞系中高度表達(dá)，降低lncRNA-HOST2的表達(dá)可顯著延緩腫瘤的生長(zhǎng)。生物信息學(xué)分析表明lncRNA-HOST2具有l(wèi)et-7b結(jié)合位點(diǎn)并充當(dāng)“分子海綿”來(lái)抑制let-7b的功能。卵巢上皮癌（EOC）特異的lncRNA-HOST2可作為一種miRNA“海綿”，隔離let-7b以維持癌基因的表達(dá)并進(jìn)一步維持EOC的生物學(xué)功能。然而，EOC和卵巢良性腫瘤（OBT）組織中，癌基因STAT3在腫瘤中的作用沒(méi)有差異，而EOC中l(wèi)et-7b的表達(dá)水平較低，因let-7b受lncRNA-HOST2負(fù)調(diào)控，EOC中高度表達(dá)HOST2。這些發(fā)現(xiàn)可能為EOC診斷開(kāi)辟新的研究途徑。

Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）活化上調(diào)let-7表達(dá)，導(dǎo)致通常與S-腺苷高半胱氨酸水解酶（SAHH）結(jié)合并使其失活的促癌基因lncRNA-H19的降解。這種二甲雙胍誘導(dǎo)的lncRNA-H19抑制在二甲雙胍降糖治療的子宮內(nèi)膜癌患者的組織樣本中也有表現(xiàn)。提示二甲雙胍有望作為相應(yīng)腫瘤的治療藥物。

7 總結(jié)與展望

雖然目前對(duì)lncRNA在腫瘤中的作用進(jìn)行了較多和較深入的研究，但仍然處于起步階段，認(rèn)識(shí)也較局限。其主要認(rèn)為lncRNA-LET在腫瘤中的作用機(jī)制是通過(guò)ceRNA發(fā)揮“分子海綿”作用。至今，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)諸多致癌/抑癌基因是通過(guò)lncRNA-LET的這種橋梁作用實(shí)現(xiàn)其功能及l(fā)ncRNA-LET在化療耐藥機(jī)制中的作用。

隨著對(duì)lncRNA-LET在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制研究的深入，lncRNA-LET可能成為一種新的診斷預(yù)后標(biāo)志物和腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，亦必將有一些藥物通過(guò)lncRNA-LET發(fā)揮抗腫瘤作用。

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（收稿日期：2018-08-15? 本文編輯：王? ?蕾）