康婦消炎栓聯合抗生素治療盆腔炎性疾病的系統評價和Meta分析

羅梅 魏紹斌 黃利 陳薇 張艷宏

(1 成都中醫藥大學，成都 610075；2 成都中醫藥大學附屬醫院，成都 610075；3 成都中醫藥大學附屬重慶市中醫醫院，重慶 400023；4 北京中醫藥大學循證醫學中心，北京 100029；5 中國中醫科學院，北京 100700)

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease,PID) 既往稱“急性盆腔炎”，是上生殖道及其周圍組織的一類感染性疾病[1]。目前PID全球發病率約2%～12%[2-4]，區域性住院率約63.3/10萬(95%CI60.8～65.9)[5]。同時，18%的PID患者可遺留慢性盆腔疼痛，10%～20%可繼發不孕，嚴重影響了生育年齡婦女的生殖健康和生活質量[6-7]。PID急性期西醫治療推薦以足療程廣譜抗生素為主[2,8-9]，抗生素在短期內對PID有確切療效，但在減少后遺癥、預防復發等方面優勢尚不足。中醫理論認為，盆腔炎性疾病發病以濕熱入侵、熱毒感染為主，關鍵病機為濕熱、濕毒或熱毒與血搏結。康婦消炎栓作為治療PID常用中成藥，目前已有多篇該藥聯合抗生素與單用抗生素相比治療PID的臨床試驗量臨床研報道過康婦栓本藥聯合素使用可有效地緩解PID急性期癥狀，并可在一定程度上改善PID遠期預后[10]，但聯合用藥的有效性和安全性尚無統一定論，也尚未見針對此主題的系統評價及Meta分析報道。本研究旨在對近年來康婦消炎栓聯合抗生素治療PID的臨床療效和安全性進行系統評價，以期為臨床合理優選中成藥聯合素有效治療期患者提供證依證據。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 研究對象

診斷為盆腔炎性疾病(急性盆腔炎)的患者，診斷標準參照2015年美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)《盆腔炎性疾病預防和診治指南》[2]、《中華婦產科學》(第3版)[11]、《婦產科學》教材(第8版)[12]擬定。

1.3 干預措施

治療組為康婦消炎栓聯合抗生素，對照組為同種抗生素或安慰劑。抗生素種類限定為美國CDC(2015版)所推薦治療急性盆腔炎的藥物，療程、劑量不限。

1.4 結局指標

①臨床治愈率；②腹痛緩解時間；③抗生素使用時間；④細菌清除率；⑤不良反應；⑥復發率。

1.5 排除標準

①干預措施為康婦消炎栓聯合其他中成藥、湯劑或中醫外治法如針刺、外敷、微波等治療文獻；②盆腔炎性疾病合并盆腔膿腫、盆腔腹膜炎，或感染性休克的重癥PID患者。

1.6 文獻檢索及資料提取

電子檢索Cochrane Lib、Medline、Embase、CBM、中國知網(CNKI)、VIP和Wanfang數據庫，以及WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://www.who.int/ictrp/en/)、Clinical Trials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/)、Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/)，檢索時限自建庫起至2018年9月。中文檢索詞包括急性盆腔炎、盆腔炎性疾病、婦人腹痛、康婦消炎栓等；英文檢索詞包括Pelvic inflammatory disease、PID、Adnexiis、Traditional Chinese Medicne、Kangfuxiaoyan Suppository等，文獻的發表類型及語種不限。同時，從已查閱文章所附參考文獻中手檢可能漏查的文獻。由兩位評價員(LM和HL) 根據預先設計的納入和排除標準獨立篩選和提取數據。

1.7 納入研究量偏倚風險評價

兩位評價員(LM和HL)根據“Cochrane系統評價員手冊”[13]的標準獨立評估研究的偏倚風險，并對≥10的研究研究繪制漏斗圖以評價發表偏倚。

1.8 數據分析

采用RevMan 5.3進行統計分析[14]。分類變量采用相對危險度(RR)、連續性變量采用標準化均值差度(SMD) 作為效應指標，采用t2和Chi2統計來分析研究結果之間的異質性(檢驗水平設為α=0.05)，并結合I2判斷異質性的大小。如果I2≥50%，選用隨機效應模型，如仍存在顯著的臨床異質性，則進行亞組分析或僅描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

初檢文獻1412篇，剔重后獲得 1034篇，經逐層篩選最終納入 25 項 RCT 進行定量分析25篇(2009—2018年)[15-39]。文獻篩選流程見PRISMA流程圖(圖1)。

2.2 納入研究基本特征與方法學質量評價

圖1 PRISMA檢索流程圖Fig.1 PRISMA screening flow chart

25項RCT共包括4102名患者(治療組2080人，對照組2022人)。12項研究[17-18,22,26,28,30-32,34-37]干預措施為康婦消炎栓+莫西沙星，兩項研究[29,38]為康婦消炎栓+阿奇霉素，5項研究[16,23-24,33,39]為康婦消炎栓聯合(喹諾酮類+喹氯酮酮類抗生素，其余5項研究為康婦消炎栓聯合頭孢菌素或(氨芐西林+喹氯酮酮類抗生素，抗生素療程7～14d，康婦消炎栓療程14～30d。13項研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]報道了與中西藥聯合使用有關良反應事件，納入研究特征見表1。

納入的25項RCT中，5項研究[17,23-24,36,38]描述了隨機分配方法，其余研究僅有隨機字樣；所有研究均不清楚是否采用盲法及分配隱藏。納入研究方法學質量征見表1，納入研究偏倚風險評價見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床治愈率

25項研究(n=4102) 均報道了臨床治愈率[15-39]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：康婦消炎栓聯合抗生素組(以下稱聯合組) 臨床治愈率高于單用抗生素組，其差異有統計學意義[RR=1.43,(95%CI1.31～1.56),I2=38%,P<0.00001]。根據不同抗生素對照組行亞組分析顯示：聯合組臨床治愈率均高于對照組，差異有統計意義，各抗生素治療方案的亞組之間無明顯差異(P=0.93)(圖2)。漏斗圖顯示左右兩側不對稱，存在一定發表偏倚。

2.3.2 腹痛癥狀緩解時間

共納入5項研究(n=1766)，隨機效應模型Meta分析結果顯示聯合組療后腹痛癥狀緩解時間短于單用抗生素組[SMD=-1.65,(95%CI-2.27,-1.04),I2=95%,P<0.00001]，差異有統計學意義(圖3)。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies [ordered by study ID]

2.3.3 抗生素使用時間

共納入4項研究(n=490)，隨機效應模型Meta分析結果顯示：聯合組療程短于對照組[SMD=-1.60,(95%CI-2.62,-0.58);I2=96%,P=0.002]，差異有統計學意義(圖4)。

2.3.4 生殖道分泌物細菌清除率

僅1項研究報道了生殖道(陰道、子宮頸)分泌物細菌清除率[38]，Meta分析結果顯示：大腸埃希菌清除率[RR=1.12,(95%CI0.87～1.46),P=0.38]，表皮葡萄球菌清除率[RR=1.52,(95%CI0.96～2.39),P=0.07]，糞腸球菌清除率[RR=1.19,(95%CI0.75～1.88),P=0.47]，金葡菌清除率[RR=1.37,(95%CI0.74～2.54),P=0.31]，表明兩組藥物治療各類細菌清除率差異均無統計學意義。

2.3.5 復發率

共納入7項研究(n=738)，固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合組患者停藥后隨訪1年內復發率略低于單用抗生素組[RR=0.22,(95%CI0.12～0.41),n=738,I2=0,P<0.00001)，差異有統計學意義(圖5)。

2.3.6 不良反應

13項研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]報道了與藥物相關的不良反應，兩組治療后均未報道肝腎功能異常，Meta分析結果顯示聯合組不良反應總發生率較單用抗生素組略低[RR=0.53,(95%CI0.38～0.74),n=2472,I2=0,P=0.0002)，亞組分析顯示：兩組用藥胃腸道不良反應比較[RR=0.85,(95%CI0.53～1.34),P=0.48]、頭暈發生率比較[RR=0.44,(95%CI0.16～1.24),P=0.12]、上腹部不適發生率比較[RR=0.22,(95%CI0.04～1.30),P=0.09]，差異均無統計學意義。

表2 納入研究偏倚風險評價Tab.2 Risk of bias:Each risk of bias item for included trails.

3 討論

目前，急性盆腔炎的多微生物學病因已明確，廣譜抗菌、足療程的抗生素治療方案已成為規范治療PID(急性盆腔炎) 的原則之一[2,9]。盡管PID的全球發病率逐年下降，但與PID相關的不良生殖結局(不孕癥，異位妊娠和慢性盆腔疼痛) 及復發性感染結局尚未有效解決[2,9]，據報道在抗生素療程結束后，18%的PID患者可遺留慢性盆腔疼痛，10%～20%可繼發不孕[6-7,9]。此外，臨床上仍存在不合理使用廣譜抗生素現象，增加了PID人群發生不良反應、菌群紊亂甚至細菌耐藥的風險[40-41]。在規范抗生素治療急性PID的同時，如何快速有效緩解PID急性期盆腔疼痛、減少輸卵管炎性不孕及慢性盆腔疼痛等后遺癥是臨床研究亟待解決的疑難問題之一。中醫學經上千年臨床運用驗證，在防治感染性疾病方面確有良效，現代學者認為中藥對于抗菌有其獨特的優勢[42]。 康婦消炎栓由苦參、敗醬草、紫花地丁、蒲公英、蘆薈、豬膽粉等8味中藥組成，具有清熱解毒、利濕散結的功效。現代藥理研究表明，組成康婦消炎栓的單味中藥和中藥復方制劑體外抑菌實驗顯示出較好的抑菌、抗炎作用[43]實驗表明該藥動物實驗表明其對盆腔炎性疾病模型大鼠有一定抗炎、鎮痛作用[43,47]。 同時，由于該藥獨特的直腸給藥方式，藥物有效成分經直腸黏膜吸收后直接作用于盆腔病變部位，又可避免苦寒清熱藥物口服對胃腸道的刺激，體現了中醫外治法的優勢。當前臨床研究表明，在PID急性期應用康婦消炎栓作為抗生素的輔助藥物進行中西醫結合治療，可獲得較高的臨床治愈率和更低的慢性盆腔疼痛后遺癥發生率[17,23]，但在PID急性期治療中何時開始中西醫結合治療，及聯合用藥的安全性仍存在爭議，尚未有足夠的臨床證據支持。

圖2 康婦消炎栓聯合抗生素與抗生素臨床治愈率森林圖Fig.2 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotics vs antibiotics clinical cure rate forest plot

本研究系統地評價了康婦消炎栓聯合抗生素與單用抗生素對比治療PID的有效性和安全性。共納入25篇文獻(n=4102)，結果顯示：抗生素(7～14d療程)聯合康婦消炎栓(14～30d療程)的短期臨床治愈率(61.6%)高于單用抗生素組(41.1%，但CDC報道的匯總臨床治愈率高于本研究結果(75%～99%)，這可能與本研究納入 RCT 的樣本量均較小有關)[2]高于本研究結果(75%～99%)[2]，這可能研究單個納CT研究的樣本量均較小有關；本研究中腹痛緩解時間及抗生素使用療程均短于單用抗生素組，停藥后3～9個月匯總復發率較單用抗生素組更低，但兩組藥物細菌清除率差異無統計學意義，說明在治療PID同時聯合康婦消炎栓輔助治療的優勢主要在于促進臨床癥狀緩解，降低復發率；在安全性評價中，治療后兩組均未出現肝腎功能異常以及其他罕見不良反應，聯合用藥組胃腸道不良反應、頭暈等較單用抗生素組略低。

圖3 腹痛癥狀緩解時間森林圖Fig.3 Abdominal pain symptom relief time forest plot

圖4 抗生素使用時間森林圖Fig.4 Antibiotic use time forest plot

圖5 康婦消炎栓聯合抗生素與抗生素復發率比較的森林圖Fig.5 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotic vs antibiotic relapse rate forest plot

本研究的局限性：①缺乏高質量的臨床試驗研究，納入研究均存在不同程度的方法學質量缺陷。如未描述正確的隨機方法，僅有隨機字樣、未描述盲法等，令納入的RCT均存在較高的偏倚風險(risk of bias)。此外，多數RCT未采用統一的診斷和療效評價標準、藥物療統一等，結局指標量化不規范，加上研究間的異質性等，可能影響Meta分析結果的可靠性；②所有納入的RCT研究都在中國大陸地區開展并在中文期刊上發表，受地域和語言局限，可能存在報告偏倚；③由于隨機證據有限，尚未見運用本藥針對性治療PID常見病原體(如衣原體、淋球菌等)的RCT研究。

現有證據表明，康婦消炎栓聯合抗生素治療盆腔炎性疾病可提高臨床治愈率，并能縮短腹痛癥狀緩解時間，降低盆腔炎性疾病復發率，表明康婦消炎栓輔助抗生素治療急性盆腔炎可有更多的臨床獲益，且未增加不良反應發生率。然而，由于納入研究方法學質量普遍偏低，該結論需通過未來大樣本、高質量RCT證據以證實，同時期待更多對不同干預措施的成本效益和患者生活質量的研究。