降鈣素原指導小兒呼吸道感染抗生素應用的系統評價

田方圓 陳昭燕 徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

呼吸道感染是小兒最常見的疾病，具有較高的發病率和死亡率[1]，其中肺炎是導致小兒死亡的首要原因，在歐洲9%的患兒死于肺炎[2]。據統計，呼吸道感染的發病率約為33%～70%[3]。在我國，對于小兒呼吸道感染幼兒期發病最多，5歲以下小兒平均每人每年發病4～6次[4]。臨床上面對小兒呼吸道感染多采用抗生素進行治療，但對于抗生素的使用往往缺乏足夠的循證依據，并且對于一些實驗室檢查指標的指導價值也缺乏足夠的證據支持[5]。在治療患兒呼吸道感染期間如果能較合理的使用抗生素，不僅可以使患兒獲得較好的治療效果，而且也能降低抗生素耐藥的發生風險。

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是無激素活性的降鈣素前肽糖蛋白，它在血漿中水平升高時常常提示有嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染，此外，當膿毒癥和多臟器功能衰竭時往往也會提示升高。局部有限的細菌感染、輕微的感染和慢性炎癥不會導致其升高[6]。有研究證明PCT指導成人呼吸道感染抗生素應用有較好的療效和安全性[7]，然而尚無相關研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用進行評價。

因此，本文擬采用系統評價方法，對已經發表的PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的臨床隨機對照研究進行系統評價，為PCT在患兒抗生素應用時提供進一步的參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

納入PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的隨機對照試驗研究。

1.1.2 研究對象

患兒診斷為呼吸道感染，診斷標準符合2013年第八版《兒科學》[8]及《兒童社區獲得性肺炎管理指南》[9]，病程不限。患兒均有發熱、咳嗽、咳痰及氣喘等臨床癥狀和體征。患兒的種族、性別、年齡、病程不限。

1.1.3 干預措施

試驗組患者根據PCT的檢測結果調整抗生素治療療程及劑量，對照組根據患兒生命體征、臨床癥狀或醫師臨床經驗常規使用抗生素。試驗組和對照組患兒性別以及開始治療的時間、療程不限。

1.1.4 結局指標

包括：①有效率：患兒經治療后癥狀改善及緩解情況，總有效率=(治愈例數+有效例數)/總例數×100%；②抗生素使用率：患兒在治療過程中抗生素使用情況；③發熱時間：即患兒腋表溫度超過37.4℃；④咳嗽時間情況；⑤抗生素使用時間情況；⑥住院時間情況；⑦抗生素使用費用情況；⑧不良反應發生率。

1.1.5 排除標準

①會議摘要；②不同數據庫檢索到的相同文獻；③報道結局指標與本研究不相關；④非隨機對照試驗。

1.2 檢索策略

以”Procalcitonin”,”Antibiotics”等為檢索詞計算機檢索3大英文數據庫包括：PubMed，The Cochrane Library，EMBase；以“降鈣素原”、“抗生素”等為檢索詞檢索4大中文數據庫包括： CBM、CNKI、VIP和Wan Fang Data，檢索時限截止至2018年3月。以PubMed為例，檢索式為((((Procalcitonin[Title/Abstract]) OR PCT[Text Word])) AND (((Respiratory Tract Infections[MeSH Terms]) OR Infection,Respiratory Tract[Text Word]) OR Respiratory Tract Infection[Text Word])) AND Antibiotics[Title/Abstract]。

1.3 文獻篩選和資料提取

首先由兩位研究人員依照檢索式對相關數據庫進行檢索，并剔除重復文獻，然后背對背依照前期設定的納入與排除標準對已經檢索出的相關研究文獻進行初步篩選，通過閱讀文獻題目、摘要及關鍵詞進行初步篩選，符合篩選標準的文獻進行標記，不符合的則進行剔除，最后彼此核對篩選結果，如果結果存在分歧，則進行雙方協商，如協商后仍然存在分歧，則尋求第三名研究人員解決。初步篩選相關文獻后，進一步閱讀全文，對研究的質量是否可靠、文中是否含有研究設定的結局指標、統計方法是否科學等進行分析，最終確定是否納入。

1.4 質量評價

對納入隨機對照試驗的質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

根據檢索式初步檢出相關文獻423篇，剔除重復文獻后剩余315篇，經過閱讀文體和摘要初篩、通讀全文復篩后，最終納入符合標準的文獻共8[10-17]篇，包括7篇中文、1篇英文。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征詳見表1，納入研究患兒共計1601例，年齡多集中在12歲及以下，病程少于14d，納入研究偏倚風險評估結果見表2。

4個[11,14,16-17]研究對隨機分配方法進行描述，1個[17]研究采用單盲，產生其他風險偏倚較低。詳情見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率

5個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的有效率進行了報道，研究異質性I2＜50%，因此選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組有效率差異具有統計學意義[RR=1.10，95%CI(1.04，1.16)，P=0.001](圖3)。

2.3.2 抗生素使用率

4個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的抗生素使用率進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組抗生素使用率差異不具有統計學意義[RR=0.69，95%CI(0.45，1.05)，P=0.08](圖4)。

2.3.3 發熱時間

4個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的發熱時間進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組發熱時間差異不具有統計學意義[MD=-0.25，95%CI(-0.74，0.24)，P=0.31](圖5)。

圖2 文獻篩選流程及結果Fig.2 Literature screening process and results

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的偏倚風險評價結果Tab.2 Bias risk assessment results of included studies

2.3.4 咳嗽時間

4個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的咳嗽時間進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組咳嗽時間差異具有統計學意義[MD= -0.46，95%CI(-0.78，-0.14)，P=0.004](圖6)。

2.3.5 抗生素使用時間

7個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的抗生素使用時間進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組抗生素使用時間差異具有統計學意義[MD=-2.28，95%CI(-2.59，-1.97)，P＜0.00001](圖7)。

2.3.6 住院時間

7個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的住院時間進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組住院時間差異具有統計學意義[MD=-2.12，95%CI(-3.13，-1.11)，P＜0.0001](圖8)。

2.3.7 抗生素使用費用

3個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的抗生素使用費用進行了報道，研究異質性I2≥50%，因此選用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組抗生素使用費用差異有統計學意義[SMD=-3.39，95%CI(-4.51，-2.26)，P＜0.00001](圖9)。

2.3.8 不良反應發生率

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果Fig.2 Bias risk assessment results of included studies

2個研究對PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的不良反應發生率進行了報道，研究異質性I2＜50%，因此選用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組和對照組不良反應發生率差異不具有統計學意義[RR=0.99，95%CI(0.81，1.22)，P=0.96](圖10)。

3 討論

PCT已被公認為是目前最敏感的重度感染疾病診斷指標，其對感染前期的診斷，鑒別感染類型和感染程度，指導抗生素應用等方面有很高的價值，在臨床上有很高的指導意義。若患者PCT<0.1ng/mL，不建議使用抗生素；若PCT>0.5ng/mL提示存在嚴重細菌感染或膿毒癥，需要開始抗生素治療。動態監測PCT水平則可以判斷病情進展情況，故對于接受抗生素治療、需要暫停或終止抗生素治療、監測感染灶的患者，每天均應監測PCT變化。如果在治療開始72h內每天較前一天下降30%以上，認為治療有效，若PCT水平持續升高提示感染加重或治療失敗，PCT水平降低可以視為感染好轉和治療成功[18-20]。

本研究納入8個RCTs，共涉及1601例患者，通過Meta分析結果顯示：在有效性方面，PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用與常規應用抗生素相比，可顯著提高患者治療后的有效率，降低咳嗽時間、抗生素使用時間以及住院時間；經濟性方面，應用PCT指導可以降低抗生素使用費用；在安全性方面，兩組不良反應發生率差異不具有統計學意義，這可能與納入研究數目較少原因有關。

本研究雖然采用科學、規范的方法對研究結果進行循證評估，但仍然存在一定的局限性：首先，由于納入研究數目較少，可能會存在一定的選擇性偏倚。此外，由于納入研究由于報道周期較短，對相關不良反應的進展報道較少，對于該干預措施是否會降低抗生素不良反應尚待進一步考察。最后，納入研究并未對具體抗生素使用情況進行報道。因此，PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用的有效性、安全性和經濟性尚需大樣本、高質量研究進一步證實。

綜上所述，PCT指導小兒呼吸道感染抗生素應用效果顯著，可以使患兒獲得持續的臨床緩解，并降低患兒抗生素使用費用。

圖3 兩組比較對有效率影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis forest plot of two groups on the effectiveness

圖4 兩組比較對抗生素使用率影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use rate

圖5 兩組比較對發熱時間影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis forest plot of two groups on the heating time

圖6 兩組比較對咳嗽時間影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis forest plot of two groups on the cough time

圖7 兩組比較對抗生素使用時間影響的Meta分析Fig.7 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use time

圖8 兩組比較對住院時間影響的Meta分析Fig.8 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic hospital stay

圖9 兩組比較對抗生素使用費用影響的Meta分析Fig.9 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use costs

圖10 兩組比較對不良反應發生率影響的Meta分析Fig.10 Meta-analysis forest plot of two groups on the incidence of adverse reactions