精心布局創新藥品精準監管

肇暉

2019年1月1日，新年第一天，國際藥品認證合作組織（PIC/S）的《2019年工作計劃》也新鮮出爐，該工作計劃中提到“中國藥監局表示有興趣加入PIC/S”。一石激起千層浪，各大朋友圈、網絡平臺被一則“2019年中國將加入又一世界級組織PIC/S” 的消息瘋狂刷屏，人們再次看到了中國藥監局加速與國際接軌的決心與行動。

PIC/S是世界上唯一由各國藥品生產質量管理規范（GMP）檢查權責機關組成的國際合作組織，其宗旨是以統一的標準實施藥品GMP認證，在自愿的基礎上，各成員國相互承認官方GMP認證報告，以降低藥品流通的非關稅貿易壁壘，節省人力、時間和物質成本。PIC/S GMP也是目前全球最嚴謹的GMP，因此實施PIC/S GMP后，可進一步提高藥品質量，保障用藥安全。

近兩年，國家食品藥品監督管理總局已多次邀請PIC/S組織觀摩，對國內多家省級藥品監督管理局的GMP檢查水平進行評估，以期盡早加入PIC/S。

2018年5月，國際專家Robert W. Tribe先生一行按照PIC/S標準對上海藥品審評核查中心（以下簡稱“中心”）藥品檢查機構能力建設整體情況及藥品GMP檢查人員檢查能力進行評估，涉及藥品生產檢查相關的法律法規要求與范圍、監管指令與政策、GMP標準、檢查資源、檢查程序、檢查績效標準、執法權力和程序、質量管理體系等8個模塊78個指標。評估組觀摩了中心化藥檢查部的檢查員對藥品生產企業進行現場檢查的全過程，充分肯定了檢查組的檢查方式和檢查能力，并針對檢查期間存在的問題提出相應意見與建議。最終，評估組給出了“兩個最”的高評價——中心具有中國最好的檢查質量管理體系、參加現場檢查的檢查小組是中國最好的檢查團隊之一。

檢查員：是榮譽，更是責任

2016年11月，中心在上海張江藥谷正式成立，這是上海藥品監管主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。中心成立以來，恰逢我國藥品監管領域的改革如火如荼，各種政策制度緊鑼密鼓地被推出。為了讓老百姓更快更好地用上放心藥，同時為了鼓勵創新、支持上海生物醫藥產業快速發展，中心的檢查員們一邊摸索前行，一邊不斷改革創新，在“藥品精準監管”方面精心布局并卓有成效。

中心的化藥檢查部，前身為上海市食品藥品監督管理局認證審評中心GMP部，成立于2001年，目前有員工12人，全部擁有上海市藥監局組長級檢查員資格，其中有2人同時擁有境外檢查員資格、4人同時擁有國家局組長級檢查員資格。寥寥十二人卻承擔著上海市百余家藥品生產企業的監管檢查任務。面對人少事多、檢查任務繁重的狀況，檢查員們以豐富的檢查經驗、為藥監事業盡職盡責的崇高信仰，每人年均檢查企業40余家次，排查企業隱患年均上千項，為嚴守藥品安全底線辛勤耕耘。

化藥檢查部也是最難“團圓”的一個部門，出差對他們來說已是家常便飯，常常是剛從外地回來，就接到新的檢查任務，馬上拎著行囊匆匆啟程。他們常常自嘲：我們不是在企業檢查，就是在去企業檢查的路上。即便是面對我們的采訪亦是如此，盡管已經想盡辦法調整大家的時間，希望拍一張“全家福”照片，但仍然在我們拍照的當天有人因為臨時受命而遺憾缺席。

與國內大多數藥監部門的檢查員不同，中心的檢查員大多來自于制藥企業，這也被同行們認為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對的是企業中各個層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業專業或技術管理經驗的人才最適合承擔這樣的檢查任務。

采訪過程中，很多檢查員表示：“成為一名藥品檢查員，既是榮譽，更是責任。能成為一名檢查員，特別是經過層層考核的國家級及境外檢查員，說明技術是過硬的，業務能力是突出的。我們在執行檢查任務的時候，代表的是藥監部門的形象，要保證的是廣大人民群眾的生命健康，責任重大，任重道遠。”

要成為一位優秀的檢查員非常不容易，需要具備多方面的知識和能力。首先，要熟悉企業業務流程和法律法規，并且能夠靈活運用，不能生搬硬套。同時，還要具備良好的溝通能力，這個“溝通”倒不是要檢查員怎樣會“說”，而更多的是會“聽”、會“看”。要通過聽企業的介紹，甚至結合肢體語言，去仔細觀察體會，辨別信息并抓住要點。當然，檢查員在與企業溝通時的態度和心態也要盡量平和，與企業相比，檢查員本身就具備身分優勢，如果再過于強勢、居高臨下，可能讓企業人員因為緊張而說錯話或不敢說話，反倒適得其反。檢查員的提問也很有講究，哪些問題該問、哪些不該問，如何在有限的時間里問到“點子上”，這些都考驗著檢查員的能力和水平。另外，檢查員還要善于總結，只有不斷總結積累，才能得到鍛煉提升。

企業檢查就像中醫看病，需要“望”“聞”“問”“切”相結合。“望”“聞”“問”，通常大家都會做，但有時候“切”也很重要，檢查員不能僅靠眼睛和耳朵，還要動動手。曾經有一次檢查，企業在會議室里整齊地擺放了一個個資料箱，好像是準備充分地在等待檢查，如果不留意可能就這樣過去了，但檢查員一動箱子才發現資料箱都是空的，里面居然一份資料都沒有。有些企業抱著僥幸心理想蒙混過關，這就要考驗檢查員對每一個細節的捕捉和判斷能力。

監管更要“治未病”

作為中國生物醫藥的創新高地，每年國家批準的一類新藥中大概有1/3源自上海張江，這些品種中不僅有“全國新”，甚至還有許多是“全球新”。面對大量的創新品種，中心的審評部門往往沒有先例可遵循、沒有現成的規則可以套用，但為了能讓百姓更快更好地用上放心藥、為了中國醫藥產業技術的進步崛起，中心的評審專家們主動攻堅克難，自我挑戰。

傳統的監管理念可能更習慣于事后監管，但如果企業做出了產品再去發現問題并整改，這樣的成本代價很高，所以他們借用醫學上“治未病”的理念，提出加強事前的監管和服務，更多是落在服務上，幫助企業在早期理順思路、少走彎路，這樣才能讓企業的發展之路走得更順暢。

2017年4月，諾華公司開發的CTL-019獲得美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會全票批準推薦，消息一出就引發了醫藥界對嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的高度關注，這是因為CAR-T是一類有別于傳統小分子和生物藥的新藥物形態，可為腫瘤治療提供一種新型的治療手段。

上海作為全國的“科創中心”及生物醫藥研發產業重地，在CAR-T研發方面頗為活躍，全國一半以上跨過早期研發階段準備進入立項申報階段的企業都聚集在上海。但當時國內尚無成功申報獲得批準上市的CAR-T產品的案例，原有的相關法規和常規的藥品管理方式又不完全適用于這類產品，研發企業面臨著申報和廠房建設要求方面的困境。

面對企業提出的困難，中心主動出擊，為支持和推動上海市CAR-T產品的產業化發展，探討風險控制策略，并按照藥品管理規范指導和規范這類產品的產業化。由中心組織發起，上海市免疫細胞治療產業聯盟相關企業共同參與，起草編撰了《自體CAR-T免疫細胞產品生產指南（討論稿）》，并經過業界專家的多次討論和多方征求意見不斷完善，讓企業有據可循，幫助企業少走彎路。

和記黃埔研發申報的用于晚期結直腸癌治療的呋喹替尼及其膠囊劑準備進行新藥注冊，因為Ⅲ期臨床試驗剛剛結束，試驗報告尚未最終統稿，正式報告未簽字蓋章，按規定還不能提交新藥注冊申報，企業抱著試試看的想法聯系了中心。考慮到申報品種為特殊審批品種，且為重大專項品種，又是藥品上市許可持有人品種，本著服務 “上海科創中心建設”國家戰略的初衷，中心克服重重困難，先后核查了8家研究單位（包括3家外省市的研究單位）。最終，從受理到完場現場核查僅用了14個工作日，為企業新藥審批節約了寶貴時間。正如企業感謝信中提到的“在核查速度提升的同時，核查質量仍保持著上海的高品質”。

打破藩籬探索產品全生命周期監管

藥品具備一般商品的生命周期屬性，從研發立項到產品退市，對藥品全生命周期的嚴格監管都是十分必要的。從國外經驗來看，實施以品種為主線、涵蓋其全生命周期各個環節的安全信息和風險管控、將品種監管和體系監管相融合的監管模式具有一定的優勢，這也是近年來藥品監管模式的一種發展趨勢。這種監管模式區別于過去分階段的過程監管，將藥品研發至銷售過程中的各個過程監管條塊有機結合，形成一個完整的鏈條，統籌安排、整體把控、持續動態管理。

結合上海生物醫藥產業現狀，特別是生物類藥品研發、生產企業數和品種數以及技術水平均在全國處于比較領先的地位這一實際情況，中心在探索生物新藥的監管模式方面進行了改革探索，打破改革前條塊化監管和靜態的結點式監管模式，以品種為核心，融合各職能條塊，專門成立了生物制品部，實施生物藥全生命周期監管。在現有法律法規和制度體系的基礎上，探索增設新監管模式的配套制度，形成整套工作文件，并在執行過程中不斷加以豐富和改進。建立藥品生命周期檔案（“一品一檔”），全面整合品種數據、監管信息和知識庫。培養“一專多能”的復合型全職檢查隊伍，建立與藥品全生命周期監管相適應的監管力量。同時，建立與監管和服務對象的溝通機制，規范與服務并舉，促進信息交互，提高監管效能。

生物產品全生命周期監管的探索，使得單抗類產品的審核周期由2016年的平均93 d，縮短為現在的15～20 d，產品早上市一天，就可產生約200萬美元的經濟效益，也可以使得病人早日得到治療。

優化工作方法提升檢查效率

藥品不同于一般商品，它的生產工藝流程精細考究，而且每一步操作都有標準的規范。然而企業的生產流程不會一成不變，隨著技術的進步，新的設備和工藝更具優勢，這就需要進行生產工藝的變更。小到一個設備零件的更換，大到整條生產線的工藝調整，不管調整變化的大小，都是一項變更，按照法律規定都要由企業根據變更的風險大小選擇向藥監部門申報。由于每家企業的技術能力不同，對變更風險的評估水平參差不齊，有些企業為了省事，索性凡是涉及到變更的事項通通上報，這給藥監部門帶來了巨大的工作量。

如何讓好鋼用在刀刃上？讓有限的檢查力量，盡可能發揮出最大的效能，這是擺在他們面前的現實問題。唯有管理得更加科學，才能盡量化解這一難題。

這方面，中心也做了很多嘗試。比如，對于一些風險度較低的工藝變更，可以與其他現場檢查項目合并處理，減少檢查員出檢頻次。再如，借鑒國外經驗，建立風險評估模型，對于風險評估分數較高的單位加大檢查頻次，并增加該專業檢查員，對于風險評估分數較低的企業減少現場檢查頻次，縮短檢查耗時。

隨著藥品審評審批制度改革的不斷深入，醫藥企業的創新熱情越來越高，與之相應的需要藥品監管部門不斷提升服務能級，“精準服務”“精準監管”應運而生。在探索實踐的道路上，中心用2年的時間進行了一系列的創新開拓，也取得了積極的成效。他們在努力實現“國內一流、國際領先”的發展征程上，竭力成為新時代的藥監先鋒！

封面人物（從左到右）：

第一排：俞佳寧、李建平、柳濤、顓孫燕、徐賾；

第二排：劉宏英、朱佳嫻、張闖、楊敏琦、樓雙鳳、唐文燕