卒中后抑郁患者院外抗抑郁藥物服用依從性影響因素分析

梅可夫,白宏英,曾志磊,呂慧君,肖健豪,婁季宇

(1鄭州大學第二臨床學院,鄭州450000;2鄭州市中心醫院)

卒中后抑郁(PSD)是指繼發于卒中后，以一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀為表現的綜合征，是卒中后常見、可治療但卻容易忽視的合并癥之一。最近一項薈萃分析提出，卒中后10年內PSD患病率為25%～32%[1]，其嚴重影響了患者神經功能的康復和生活質量,給個人、家庭及社會帶來沉重負擔。早期持續的抗抑郁治療，可避免PSD狀態的慢性化[2]。目前PSD的治療多采用抗抑郁藥物，與此同時心理、手術、電擊、針灸、音樂等療法也在探索中[3]。抗抑郁藥物不僅能在一定程度上改善抑郁癥狀，對PSD患者和沒有抑郁癥狀卒中患者的康復也起到積極的作用[4]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為抗抑郁藥物的重要組成部分，其對緩解抑郁癥狀以及改善神經損傷、促進殘疾恢復均有幫助[5，6]，但是減少PSD的發生或減輕病情嚴重程度的前提條件需要患者良好的服藥依從性。卒中患者的藥物服用依從性受許多因素影響[7]。我們調查了PSD患者在院外抗抑郁藥物服用依從性的現狀，并分析了其影響因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入、排除標準 選擇2016年9月～2018年1月于鄭州大學第二附屬醫院、鄭州市中心醫院住院治療的PSD患者300例，男137例、女163例,年齡(64.17±11.39)歲。納入標準:①首次發病，符合第四次全國腦血管病學術會議制定的卒中診斷標準[8]；②意識清楚或經治療后意識轉清楚2周；③由2名經過培訓的醫生進行神經系統體格檢查和會談觀察，并完成90 s四問提問法[9]及PHQ-9抑郁癥篩查量表[9]，得分≥10分；④至少服用1種抗抑郁藥物。排除標準:①卒中發生前有抑郁病史及其他精神病合并癥；②有任何嚴重或威脅生命的疾病(心、肺、肝、腎衰竭，血液系統疾病，惡性腫瘤等)；③卒中發病前任何原因導致生活不能自理者；④精神活性物質濫用史、癡呆史以及卒中后嚴重影響高級智能者；⑤拒絕參與本項研究的患者及家屬。排除標準:隨訪期間內因各種原因的失訪者及其他非自殘導致死亡者。

1.2 資料收集 收集PSD患者住院病例資料中的相關研究信息，包括年齡、性別、教育水平、婚姻狀況、居住地、既往史、腦卒中亞型、入院及出院美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分(評價患者神經功能受損的嚴重程度)、改良Rankin量表(mRS)評分(評價腦卒中后患者的神經功能恢復狀況)、PHQ-9量表評分(評價患者抑郁癥狀的嚴重程度)、住院天數及服用的抗抑郁藥物[艾司西酞普蘭(31%)、氟西汀(29%)、黛力新(27%)、阿米替林(17%)等，其余單一抗抑郁藥物未超過總量的5%,治療原則參照文獻[9]]等。

1.3 隨訪 患者出院后6個月時在神經內科門診對患者進行隨訪，以調查問卷形式主要記錄患者的主要照顧人、服用抗抑郁藥物天數、藥物效果(服用抗抑郁藥物后抑郁癥狀對比服藥前有無明顯好轉)、藥物價格承擔能力(患者或其主要照顧人對藥物價格的主觀感受)，以及有無出現影響選擇停止服藥的不良反應等信息，對不能來門診的患者通過電話隨訪獲取患者信息。對有語言障礙或就診困難的患者，對其主要陪護者進行隨訪并登記相關信息。通過閱讀文獻[10]，在遵循治療原則基礎上，我們發現PSD患者遵醫囑服藥天數<總隨訪天數50%會導致病死率明顯升高，由此定義藥物服用依從性良好為遵醫囑服藥天數≥總隨訪天數的50%，<50%的則為藥物服用依從性差，并按照此標準將患者分別納入依從性好組和依從性差組。

2 結果

本研究共有251例符合條件的PSD患者入組，完成了6個月的隨訪周期。共排除16例患者，其中隨訪期間死亡6例，追問病史卒中前有抑郁病史2例，嚴重或威脅生命的疾病2例，拒絕參與者6例，失訪22例，資料不完善11例。入組PSD患者中男101例、女150例，年齡(63.41±11.69)歲。依從性好組96例(38.25%)，男31例、女65例；依從性差組155例(61.75%)，男70例、女85例。

2.1 抗抑郁藥物服用依從性單因素分析結果 ①收集指標比較:依從性好組、依從性差組男性分別為31(32.29%)、70例(45.16%)，兩組比較，χ2=4.508、P=0.034；年齡分別為(61.70±11.93)、(64.48±11.45)歲，兩組比較，t=1.839、P=0.067；兩組教育水平為高中以上(含高中)、高中以下分別為45(46.88%)、52例(33.55%)，51(53.13%)、103例(66.45%)，兩組比較，χ2=4.440，P=0.035；兩組居住地為城市分別有59(61.46%)、68例(43.87%)，農村分別為37(38.54%)、87例(56.13%)，兩組比較，χ2=7.336，P<0.01；既往史中兩組有吸煙史分別為31(32.29%)、56例(36.13%)，兩組比較，χ2=0.385，P=0.535；酗酒史分別為5(5.21%)、26例(16.77%)，兩組比較，χ2=7.326，P<0.01；高血壓病史分別為79(82.29%)、137例(88.39%)，兩組比較，χ2=1.836，P=0.175；糖尿病病史分別為41(42.71%)、79例(50.97%)，兩組比較，χ2=1.621，P=0.203；冠心病病史分別為58(60.42%)、102例(65.81%)兩組比較，χ2=0.745，P=0.388；兩組卒中類型為缺血性卒中分別為71(73.96%)、102例(65.81%)，出血性卒中分別為25(26.04%)、53例(34.19%)，兩組比較，χ2=1.839，P=0.175；住院天數>10 d分別為75(78.13%)、101例(65.16%)，兩組比較，χ2=4.755，P=0.029；兩組住院首次NIHSS評分[分，中位數M(四分位數QR)]分別為10(6.25，13)、7(4.00，11.00)，兩組比較，U=5 695.0，P<0.01；出院NIHSS評分[分，中位數M(四分位數QR)]分別為4(2，6)、2(1，6)，兩組比較，U=5 815.0，P<0.01；出院mRS評分[分，中位數M(四分位數QR)]分別為1(1，2)、1(1，2)，兩組比較，U=6 825.5，P=0.215；出院PHQ-9量表評分[分，中位數M(四分位數QR)]分別為20(17，21)、14(12，17)，U=2 940.5，P<0.01。②調查問卷調查指標比較:依從性好組和差組主要照顧人分類中，無人照顧(含陪護)分別為5(5.21%)和28例(18.06%)、配偶為主要照顧人分別為37(38.54%)和61例(39.35%)、子女為主要照顧人各為31(32.29%)和53例(34.19%)、多人照顧則各為23(23.96%)和13例(8.39%)，兩組比較，χ2=17.549，P<0.01；兩組認為當前服用的抗抑郁藥物藥價高各為56(58.33%)和111例(71.61%)，兩組比較，χ2=4.695，P=0.003；服用抗抑郁藥物自覺效果良好兩組各為61(63.54%)和73例(47.10%)，兩組比較，χ2=6.442，P=0.011；兩組中服藥期間出現影響選擇停止用藥不良反應的各為3(3.13%)和11例(7.10%)，兩組比較，χ2=1.776，P=0.183。綜上所述，性別、教育水平、居住地、藥物價格、藥物效果、主要照顧人、酗酒史、住院天數、住院和出院的NIHSS評分、出院PHQ-9評分為PSD患者抗抑郁藥物依從性的相關因素(P<0.05或<0.01)。

2.2 抗抑郁藥物服用依從性多因素分析結果 以單因素分析時選用的獨立性較好且與PSD患者抗抑郁藥物服用依從性相關的11個因素為自變量，以依從性良好為因變量，進行二元逐步Logistic回歸分析,結果提示，排除混雜因素影響后，PSD患者抗抑郁藥物服用依從性是多因素共同作用的結果。藥物效果好、PHQ-9量表評分高、有家人陪伴是PSD患者抗抑郁藥物服用依從性好的正相關因素(P均<0.05),見表1。

表1 PSD患者抗抑郁藥物服用依從性影響因素Logistic回歸分析結果

3 討論

PSD與卒中的預后不良密切相關，不僅可以導致住院時間延長，神經功能恢復障礙，更加喪失獨立生活能力，甚至可導致病死率上升。早期識別、準確診斷和及時治療具有十分重要的臨床意義。Krivoy等[9]研究提示，PSD患者抗抑郁藥物服用依從性差與病死率增加具有顯著相關性。對比以色列一項全國性的大型隊列研究，PSD患者中高達69%的人會持續服用抗抑郁藥物6個月及以上[8]。本研究結果顯示，曾就診于鄭州大學第二附屬醫院和鄭州大學附屬中心醫院的患者出院后約61.75%處于不規范用藥乃至自行停藥狀態，與文獻報道類似。提示PSD患者院外抗抑郁藥物服用現狀比較嚴峻。

國外有文獻[10]報道，亞裔族群對抗抑郁藥物有較低的依從性。還有一些研究通過分析醫療索引數據庫，發現年齡較大、對服用抗抑郁藥物的積極態度、能與醫務人員良好的溝通，以及先前的抑郁治療經驗均是預測更好依從性的因素;而家庭收入低、懷孕、不良作用經歷、對治療不滿意和醫患關系差的患者被發現與較低的依從性有關[11]。然而,上述資料多為抑郁患者的依從性研究，PSD患者多由于卒中導致，一般年齡偏大，往往有著更低的藥物服用依從性,因此需要對國內PSD患者抗抑郁藥物服用依從性的影響因素進一步研究，以探討其有效干預方法。

我們遵循最新的《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[9]，使用更為方便快捷且有較好信度及效度的PHQ-9抑郁量表[12]替代繁瑣常用的漢密爾頓抑郁評分量表對PSD患者進行研究，發現此類患者抗抑郁藥物服用依從性與患者抑郁嚴重程度及服藥后效果明顯相關。大量抑郁程度相對較低的患者可能除了自身不重視或不了解PSD的危害，醫務人員及患者的家庭成員往往也因為患者癥狀較輕而忽視了此類患者。因此，除了加強對患者及家屬的健康宣教，一線臨床醫務人員也需要提高對較低級別PSD患者的重視程度。目前臨床上常用的抗抑郁藥物，諸如三環類抗抑郁藥起效時間為2～4周；大部分選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通常起效更慢，使用4～6周后方可判斷其有效性。部分患者因為過長的起效時間導致在治療初期主觀感覺治療無效而擅自減藥、停藥,甚至中斷所有治療，這不僅增加了患者的痛苦，嚴重打擊了服藥積極性，也增加了患者的不良預后風險。本研究表明抑郁癥狀的改善與抗抑郁藥物依從性密切相關，從側面提示服用快速起效的抗抑郁藥物可能有助于改善癥狀，進而提高患者的服藥依從性。此外，抗抑郁藥的快速起效也能明顯影響最終的治療結局。有研究[13]提示，若抗抑郁藥物治療2周時療效不佳，則6周以后患者達到臨床治愈的概率將大幅降低；反之，臨床治愈的概率將顯著增加。因此，當抗抑郁藥物治療2周仍未達到滿意效果時，臨床醫師應考慮調整治療方案(增加劑量或更換藥物)。研究報道,米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛等新型的抗抑郁藥物可通過阻斷5-羥色胺(5-HT)受體中的5-HT1A和5-HT1B受體，顯著加快上述受體的脫敏過程，迅速解除5-HT釋放的抑制效應，增加5-HT的可利用度，從而提高臨床療效，同時也提高了PSD患者及家屬藥物滿意度，進而提高依從性。因此，我們建議臨床醫生應多關注抗抑郁藥物的最新進展，為患者選擇更為優化、個體化的藥物。本文中，部分患者在服藥期間服用了多種抗抑郁藥物，且隨訪患者服用抗抑郁藥物種類繁多，列出每一種藥物單因素分類研究數據龐大，即使按照藥物類別來分類，根據部分文獻[14]提示作用機制相同的藥物也存在起效速度的明顯差異，影響患者癥狀的主觀感受，藥物的研究存在一定困難，故本文未做數據分析。

家庭是構成社會支持系統的重要組成部分，是人們獲得心理資源和情感支持的重要源泉。相關研究[14]也提示，良好的家庭因素不僅能提高患者服藥依從性，同時還可改善其預后。Haley等[15]也關注到PSD患者的抑郁狀態也會給陪護人員帶來巨大的心理負擔。本研究結果提示，無家人照顧的PSD患者藥物服用依從性明顯下降。因此，需要關注及重視家庭因素對PSD患者用藥依從性的影響。另外，如何更好地幫助家庭陪護人員需要引起全社會的關注，未來需要更多的研究關注該領域。

本研究結果顯示，依從性差組男性比例、對藥物價格敏感性比例均高于依從性好組，依從性差組卒中入院及出院嚴重程度比例、共病比例均低于預后好組，但二元Logistic回歸分析未顯示諸因素為依從性預測因素，提示男性、藥物價格、卒中入院及出院神經功能受損嚴重程度、共病可能是影響依從性的混雜因素。

綜上所述，抗抑郁藥物依從性受多方面因素影響，PHQ-9量表評分高、服用抗抑郁藥物自覺效果良好、有家人陪伴均能提高患者的抗抑郁藥物服用依從性。鑒于對抗抑郁藥物服用依從性差與PSD患者全因死亡率增加有關,在臨床實踐中，促進這一人群提高藥物依從性的探討十分有價值。本研究還有諸多不足:首先，本研究為單中心研究，納入患者數目偏少，存在一定的選擇偏倚；其次，隨訪時間短，部分影響因素可能未考慮全面，例如:出院醫囑、患者的收入狀況、就診醫院規模等因素，均會影響患者的依從性，有必要繼續本研究，納入更多病例；不同的研究方法在探討所有影響因素方面都有其局限性。未來的研究應同時整合這些因素，并進一步探索預測PSD患者抗抑郁藥物依從性的影響因素。